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LPS a través de TLR4 previene la diferenciación de fibroblasto a miofibroblasto cardiaco inducida por TGF-[beta]1

Professor Guidedc.contributor.advisorDíaz Araya, Guillermo
Professor Guidedc.contributor.advisorAyala Jeria, Pedro Segundo
Authordc.contributor.authorSantana Sepúlveda, Roxana Carolina 
Staff editordc.contributor.editorFacultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas
Staff editordc.contributor.editorDepartamento de Química Farmacológica y Toxicológica
Admission datedc.date.accessioned2014-10-27T19:44:50Z
Available datedc.date.available2014-10-27T19:44:50Z
Publication datedc.date.issued2014
Identifierdc.identifier.urihttp://repositorio.uchile.cl/handle/2250/117231
General notedc.descriptionMemoria para optar al título de Químico Farmacéuticoen_US
General notedc.descriptionAutorizada por el autor, pero con restricción para ser publicada a texto completo hasta diciembre de 2015, en el Portal de Tesis Electrónicas.
Abstractdc.description.abstractLa diferenciación de fibroblastos cardiacos (FC) a miofibroblastos cardiacos (MFC) es gatillada por TGF-β1, la cual señaliza principalmente a través de las proteínas Smad. Los MFC muestran como principal característica la presencia de microfilamentos citoplásmicos de α-SMA, estructuradas como fibras de estrés, lo que les permite la contracción. Por otro lado, LPS es un ligando del receptor TLR4, que señaliza de manera dependiente e independiente de MyD88 teniendo como principal efector el NF-κB, induciendo así la expresión de genes de citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, aunque se ha descrito un efecto antagónico entre la señalización inducida por LPS y la señalización canónica de TGF- β, a la fecha no se ha estudiado si en FC y en MFC la expresión de α-SMA inducida por TGF-β1 es antagonizada por LPS. Para responder estas interrogantes se utilizaron FC y MFC de ratas adultas, y se determinó in vitro la capacidad de LPS de inhibir la expresión de α-SMA. Además, utilizando TAK- 242, un inhibidor de las vías intracelulares dependientes de TLR4, se determinó que los efectos gatillados por LPS ocurrían a través de este receptor. La utilización de los inhibidores PD98059, LY29002 y BAY 11-7082 permitió determinar que en FC LPS a través de la vía de señalización PI3K/Akt, disminuye la expresión de α-SMA. Por lo que nuestros resultados demuestran que LPS inhibe la expresión de α-SMA en FC, a través del receptor TLR4 mediante la activación de vía de señalización PI3K/Akt y que LPS es capaz de disminuir la expresión de α-SMA en MFC a través de TLR4 inhibiendo la mantención del fenotipo miofibroblastoen_US
Abstractdc.description.abstractThe difference between cardiac fibroblasts (CF) and cardiac myofibroblast (CMF) is triggered by TGF-β1, which mainly signals via Smad proteins. The main characteristic of CMF is cytoplasmic microfilaments of α-SMA; this are structured as stress fibers, which allow the contraction of CMF. Also, LPS is a ligand of the TLR4 receptor that signals via a dependant and independent pathway of MyD88 whose main factor is NF-κB; this induces the expression of inflammatory cytokine genes. However, despite an opposite effect has been described between the signaling induced by LPS and the canonical signaling of TGF-β, the opposite effect that LPS may have on the expression of α-SMA on CF and CMF induced by TGF-β1 has not been studied so far. In order to answer these questions, CF and CMF of adult rats were used; this showed in vitro evidence that LPS is capable of inhibiting the expression of α-SMA. Also, with the use of TAK-242, which is an inhibitor of the dependant intracellular domain of TLR4, we determined that the effects triggered by LPS occurred through said receptor. Using PD98059, LY29002 and BAY11-7082 inhibitors allowed us to determine that, via the PI3K/Akt signaling pathway, LPS decreases the expression of α-SMA in CF. Therefore, our results show that LPS inhibit the expression of α-SMA in CF through the TLR4 receptor via the activation of the PI3K/Akt signaling pathway, and that LPS is capable of decreasing the expression of α-SMA in CMF through TLR4 receptor, which inhibits the maintenance of the myofibroblast phenotype
Lenguagedc.language.isoesen_US
Publisherdc.publisherUniversidad de Chileen_US
Keywordsdc.subjectLipopolisacáridosen_US
Keywordsdc.subjectEndotoxinasen_US
Keywordsdc.subjectFibroblastosen_US
Keywordsdc.subjectMiofibroblastosen_US
Keywordsdc.subjectReceptor toll-like 4en_US
Keywordsdc.subjectFactor beta transformador de crecimientoen_US
Títulodc.titleLPS a través de TLR4 previene la diferenciación de fibroblasto a miofibroblasto cardiaco inducida por TGF-[beta]1en_US
Document typedc.typeTesisen_US


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