Cambios en la expresión de hepcidina, ferroportina y ferritina en el preacondicionamiento hepático con hierro frente a la isquemia-reperfusión hepática

Abstract

El daño por isquemia-reperfusión (IR) es el que se produce luego de la interrupción del flujo sanguíneo a un órgano seguido del restablecimiento de éste, lo cual puede producir la muerte del hepatocito y de las células endoteliales. Se han estudiado diferentes estrategias de preacondicionamiento (PC) hepático para proteger al hígado del daño causado por IR. Dentro de los mecanismos estudiados está el preacondicionamiento inducido por hierro (Fe), molécula que establece una condición de estrés oxidativo transitorio que no desarrolla hepatotoxicidad. La homeostasis del Fe está regulada por la hepcidina, proteína de fase aguda sintetizada en el hígado, la cual en condiciones de exceso de Fe se encarga de proteolizar a la ferroportina con el fin de dejar internalizado al Fe dentro de la célula, aumentando la síntesis de ferritina y disminuyendo la ferremia. Por tal motivo se evaluó cambios en su expresión frente al PC hepático inducido por Fe, como también cambios en la expresión de ferroportina y ferritina, proteínas que regulan la ferremia. Se observó un aumento significativo en la expresión de hepcidina, inducido por la administración de Fe, como también un efecto inductor ejercido por la IR tanto en el grupo no P como en el P con Fe, sin diferencias significativas inducidas por la IR en la expresión de esta proteína en animales con o sin P. En concomitancia, se observó que el P con Fe incrementa significativamente la expresión de ferritina en el grupo sometido a IR. La expresión de ferroportina es también incrementada por el Fe, efecto que no se observa en el grupo sometido a IR. El incremento en la ferremia, gatillado por la administración de Fe, determinaría una mayor expresión de proteínas que participan en el metabolismo de este micronutriente, a fin de alcanzar la normalización de este parámetro sanguíneo. El aumento de ferritina, proteína que almacena Fe intracelular, disminuirá el pool de Fe lábil limitando su toxicidad, y además, su actividad antioxidante asociada a su cadena pesada, contribuiría a la hepatoprotección gatillada por el P con Fe. Por otro lado, el exceso de Fe regula la expresión de la ferroportina, que actúa como exportador de Fe. La inducción de hepcidina por el protocolo de P con Fe, conlleva a la degradación (proteólisis) de ferroportina a fin de internalizar al Fe, el cual induce la síntesis de ferritina para disminuir la ferremia. Este estudio adicional muestra además que el efecto inductor ejercido por la IR sobre la expresión de hepcidina es exacerbado por la administración de Fe.