Rol del receptor RAGE en la patogénesis de la cardiopatía chagásica crónica en un modelo in vivo murino

Abstract

La Enfermedad de Chagas es una parasitosis zoonótica causada por el protozoo Trypanosoma cruzi. Esta enfermedad es endémica de Latinoamérica y se ha distribuido por todo el mundo, debido a la migración poblacional. En la enfermedad de Chagas se distinguen dos fases clínicas: aguda y crónica; la fase aguda se caracteriza por ser asintomática en la mayoría de los casos y que, en ausencia de tratamiento avanza a la fase crónica. Es la Cardiopatía Chagásica Crónica (CCC) la complicación más grave de la fase crónica de la enfermedad, su incidencia aumenta con la edad, lo que causaría insuficiencia cardiaca y la muerte. Dentro de la respuesta inmune innata inflamatoria esta High Mobility Group Box 1 (HMGB1) que es un Patron Molecular Asociado a Daño (DAMPs) que se une al receptor de compuestos de glicosilación avanzada (RAGE) y que, en condiciones de inflamación crónica y sostenida, conduce al desarrollo y progresión de diferentes patologías. En la actualidad el tratamiento con Benznidazol (Bz) es incapaz de prevenir o revertir el daño cardiaco causado por el parásito. Frente a esto, en el presente trabajo se propone inhibir farmacológicamente al receptor RAGE utilizando el compuesto FPS-ZM1 en ratones Balb/c infectados con T. cruzi, los cuales fueron tratados farmacológicamente en diferentes grupos con Bz5 mg, Bz100 mg y con el inhibidor FPS-ZM1 durante 20 días. Al final del experimento se determinó los niveles de expresión cardiaca de RAGE, HMGB1, IFN-γ, TNF-α y carga parasitaria, como también el reclutamiento de leucocitos y el daño histopatológico en el tejido cardiaco del modelo murino. Los resultados no mostraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a los grupos control sin infectar, también se observó que se reduce parcialmente el infiltrado leucocitario y fibrosis cardíaca, por lo que el inhibidor de RAGE, el compuesto FPS-ZM1, no sería mejor tratamiento que el actualmente utilizado frente a la enfermedad.

Chagas disease is a zoonotic parasitosis caused by the protozoan Trypanosoma cruzi. It is endemic to Latin America and has spread throughout the world due to population migration. In Chagas disease there are two clinical phases: acute and chronic. The acute phase is characterized by being asymptomatic in most cases and, in the absence of treatment, it progresses to the chronic phase. Chronic Chagasic Cardiopathy (CCC) is the most serious complication of the chronic phase of the disease, its incidence increases with age, causing heart failure and death. Within the inflammatory innate immune response is High Mobility Group Box 1 (HMGB1) which is a Damage-associated molecular patterns (DAMPs) that binds to the RAGE receptor and, under conditions of chronic and sustained inflammation, leads to the development and progression of different pathologies. At present, treatment with Benznidazole (Bz) is unable to prevent or reverse the cardiac damage caused by the parasite. In view of this, in the present work we propose to pharmacologically inhibit the receptor for advanced glycation end products (RAGE) receptor using the compound FPS-ZM1 in BALB/c mice infected with Trypanosoma cruzi which were pharmacologically treated in different groups with Bz5 mg, Bz100 mg and with the inhibitor FPS-ZM1 for 20 days. At the end of the experiment, the levels of cardiac expression of RAGE, HMGB1, IFN-γ and TNF-α and parasite load were determined, as well as the recruitment of leukocytes and histopathological damage in the cardiac tissue of the murine model. The results showed no statistically significant differences with respect to the uninfected control groups; it was also observed that the leukocyte infiltrate and cardiac fibrosis were partially reduced, so that the RAGE inhibitor, the compound FPS-ZM1, would not be a better treatment than that currently used to treat the disease.