Efecto de un tratamiento con metformina y una mezcla de microRNAs en la proliferación y migración de células de cáncer ovárico epitelial

Abstract

El cáncer ovárico epitelial (COE) es una neoplasia ginecológica y presenta una alta mortalidad a nivel mundial. Uno de sus mecanismos, es la interacción del factor de crecimiento nervioso (NGF) y su receptor de alta afinidad, el receptor de tropomiosina quinasa A (TRKA), que contribuye a la progresión del COE, promoviendo la proliferación celular y la angiogénesis, a través de varias proteínas oncogénicas, como c-MYC, survivina y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) junto con una disminución de los microRNA (miR) 23b y 145; a su vez, estos microRNAs controlan la expresión de las oncoproteínas antes mencionadas. Estudios han demostrado que la metformina

disminuye la actividad transcripcional inducida por NGF de MYC y β-catenina/factor de células T- factor enhancer linfoide (TCF-LEF), así como la expresión de c-MYC, survivina y VEGF en COE,

mientras que aumenta los niveles de miR-23b y miR-145. Adicionalmente, al sobre-expresar la mezcla de miR-145 y miR-23b en líneas celulares de COE, disminuye la proliferación, migración e invasión celular Por otro lado, al considerar los efectos de la metformina por sí sola, el objetivo de este trabajo fue evaluar un tratamiento con este fármaco, añadiendo miR-145 y miR-23b y observar los resultados del mismo sobre líneas celulares de COE (A2780), concretamente sobre la

proliferación y migración de las mismas, mediante ensayos con CCK-8, inmunofluorescencia de Ki- 67 y ensayos con insertos tipo transwell, con el fin de evaluar si esta opción es candidata a ser una

posible terapia complementaria en el tratamiento de COE. Los resultados muestran que el tratamiento combinado de metformina más el mix de miR-145 y miR-23b disminuye la proliferación y migración en la línea celular de cáncer ovárico epitelial, A2780.

Epithelial ovarian cancer (EOC) is a gynecological neoplasm and has a high mortality worldwide. NGF/TRKA are involve in the progression of EOC, that contributes to EOC progression, promoting cell proliferation and angiogenesis through several oncogenic proteins, such as c-MYC, survivin and vascular endothelial growth factor (VEGF) along with a decrease in microRNAs (miR) 23b and 145; at the same time, these microRNAs control the expression of the oncoproteins mentioned before. Studies have shown that metformin decreases the NGF-induced transcriptional activity of MYC and

β-catenin/T-cell factor-lymphoid enhancer-binding factor (TCF-LEF), as well as the expression of c- MYC, survivin and VEGF in EOC cells, while it increases miR-23b and miR-145 levels. Therefore, the

aim of this work was to assess the effect of metformin plus miR-23b and miR-145 on EOC cells to evaluate proliferation and migration of them, through CCK-8 assays, Ki-67 inmunofluorescence and transwell assays, in order to know if this option is a candidate to be a possible complementary therapy in EOC treatment. The results show that the combined treatment of metformin plus the mix of miR-145 and miR-23b decreases proliferation and migration in the epithelial ovarian cancer cell line, A2780.