Sistema nervioso ovárico intrínseco y su activación durante la condición de ovario poliquístico

Abstract

La activación del sistema nervioso simpático ha sido reconocida como uno de los factores que forman parte de la etiología del síndrome de ovario poliquístico (SOP) en humanos y en modelo de rata. La literatura muestra datos consistentes que relacionan el aumento de la actividad simpática, expresada en un aumento en la liberación de norepinefrina (NE) en ratas y en las prolongaciones nerviosas en humanos, y la formación de quistes ováricos. Así mismo, la simpatectomía en animales y la resección de la zona de entrada de los nervios ováricos en humano, permiten una vuelta a la ciclicidad estral y menstrual respectivamente. Datos clínicos apuntan, además, a que la condición poliquística sería persistente, ya que las mujeres con SOP durante el embarazo y el postparto presentan patrones hormonales alterados con respecto a las mujeres control, a pesar d existir un bloqueo central del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Esto indica que existe también un componente intraovárico que participa en la mantención de esta condición. En modelo animal, durante el establecimiento de la condición quística, se ha observado un aumento conjunto en el mRNA para el factor de crecimiento neuronal (NGF) y en el de su receptor de baja afinidad p75NTR. Se sabe que la sobreexpresión de esta neurotrofina gatilla la activación nerviosa y además genera quistes ováricos y que la utilización de anticuerpos anti-NGF, permite una vuelta a la normalidad. En el ovario se han descrito diferentes tipos celulares que podrían participar junto con la inervación extrínseca en la homeostasis de las catecolaminas ováricas. Estos serían la contraparte ovárica intrínseca que participaría, en respuesta a cambios en el complejo neurotrófico NGF/p75NTR, junto con la inervación extrínseca, en la hiperctividad nerviosa persistente, característica de la condición poliquística. Para resolver esta hipótesis usamos un modelo de ovario poliquístico generado en ratas, 60 días post administración de una dosis única de valerato de estradiol. Se desarrolla así una condición quística en los ovarios de los animales con características similares a las humanas. En este modelo observamos aumento en el mRNA para p75NTR y con esto una mayor disponibilidad de NGF para su acción sobre las células blanco. Esto podría explicar una activación tanto del componente nervioso extrínseco como intrínseco. Mediante RT-PCR en tiempo real medimos la concentración de mRNA para Tirosina hidroxilasa, marcador de la presencia de cuerpos neuronales, corroborando la presencia éstas. Sin embargo al no haber cambios en la concentración del mRNA entre la condición control y la condición quística, creemos que las neuronas no participan de manera activa durante la condición quística. Usando inmunohistoquímica observamos la presencia del transportador de Dopamina (DAT) en células de granulosa, células intersticiales y cuerpos lúteos tanto en la condición quística como en la control y creemos que este transportador es un buen marcador de algunas de las células del componente nervioso ovárico intrínseco. Para evaluar la funcionalidad del sistema nervioso extrínseco e intrínseco, se midió la capacidad de liberación del trazador radiactivo norepinefrina tritiada (3HNE). Observamos una mayor capacidad de liberación de 3HNE en los animales con quistes y al desnervar, esta liberación disminuye sólo a niveles control, indicando, desde un punto de vista fisiológico, la participación de un componente celular intraovárico. La incorporación de 3HNE es un indicador de la presencia de estructuras nerviosas. En la condición quística la incorporación es mayor que en la situación control y cuando se desnerva al animal con quistes, la incorporación no varía, indicando que el componente intraovárico está activado en la condición quística. Al bloquear la incorporación de 3HNE con cocaína, los animales con quistes y desnervación, incorporan menos que los animales con quistes, indicando que la incorporación de NE en los animales con quistes, estaría mediada probablemente por DAT. Los resultados presentados muestran evidencias fuertes sobre la existencia de un sistema nervioso ovárico intrínseco, el que participaría junto con el sistema nervioso extrínseco en el control de los niveles de catecolaminas intraováricas. Además la activación de este componente intraovárico, dada por cambios en el complejo neurotrófico, podría explicar la mantención de la hiperactividad nerviosa característica de esta condición.