| Abstract | dc.description.abstract | La depresión mayor es uno de los desórdenes del ánimo más comunes. Aunque no se conoce la etiología de la depresión, se ha establecido que esta condición podría producirse como consecuencia de la interacción de los genes y el ambiente. Además, se ha propuesto que en episodios depresivos existe una deficiencia de la neurotransmisión serotoninérgica y/o noradrenérgica en el sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con esto, los tratamientos farmacológicos para esta patología aumentan la biodisponibilidad de serotonina (5-HT) o noradrenalina (NA), a través del bloqueo de su recaptura por los terminales nerviosos en distintas estructuras del SNC. El aumento en 5-HT o NA ocurre rápidamente, sin embargo, los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con antidepresivos perciben una mejoría sólo tras varias semanas. Por otra parte, los eventos estresantes a lo largo de la vida inician una serie de respuestas fisiológicas que subsecuentemente pueden transformarse en patológicas. Esta última evidencia sugiere la participación de los mecanismos de respuesta al estrés en los desórdenes depresivos. La respuesta al estrés se encuentra bajo el control del eje Hipotálamo-Hipófisis-Suprarrenal (HHS), el cual regula la secreción de Glucocorticoides (GCs). Alrededor del 50% de los pacientes depresivos poseen niveles elevados de GCs. La depresión afecta ciertas regiones del SNC, como el hipocampo, una estructura que posee receptores a GCs (GRs) y que está relacionada con procesos de memoria y aprendizaje. Se ha demostrado que la activación persistente de los GRs reduce la neuroplasticidad hipocampal, y además afecta la capacidad celular para sobrellevar condiciones adversas (reducción en la resiliencia celular). Por el contrario, los antidepresivos son capaces de incrementar la expresión hipocampal de genes neuroprotectores, que se sabe modulan la resiliencia celular y la neuroplasticidad. Además, los antidepresivos mejoran la capacidad de regulación por retroalimentación que ejercen los GCs sobre el eje HHS, disminuyendo de esta forma los niveles de GCs. De acuerdo con esto, si el estrés crónico afecta la función del eje HHS, aumentando los niveles de GCs, afectando de esta manera la función hipocampal a través de una disminución en la resiliencia celular, y si estos efectos inducen características similares a la depresión, es posible postular la siguientes hipótesis: i) En animales de experimentación, el estrés crónico por restricción de movimiento induce conductas similares a la depresión, efecto que es prevenido por el antidepresivo Desipramina; y ii) El antidepresivo promueve cambios en marcadores de resiliencia celular al interior del hipocampo, como ERK1/2, CREB y BCL 2, y además induce cambios en factores tróficos como BDNF y TGF [beta]1. Para estudiar esta hipótesis, ratas macho Sprague- Dawley fueron sometidas a 2,5h diarias de estrés por restricción de movimiento durante 14 días. Estos animales fueron inyectados crónicamente con una solución salina, Desipramina (DMI) 10mg/kg, i.p., o Haloperidol (HAL) 50ug/kg s.c. Este último fármaco corresponde a un antipsicótico que se utilizó para evaluar si los efectos de DMI sobre la conducta correspondían a aquellos reportados para antidepresivos y no a acciones diferentes. El estrés crónico por restricción de movimiento redujo la ganancia de peso, efecto que no fue prevenido por el tratamiento con DMI ni con HAL. De igual forma, el estrés crónico indujo mayores niveles de GCs, efecto que fue parcialmente prevenido por el tratamiento con DMI pero no por el HAL. Con respecto a los efectos del estrés sobre la conducta, los animales estresados crónicamente mostraron conductas similares a la depresión, incluyendo 1) reducción de la preferencia por una solución de sacarosa al 1% como agua de bebida, lo cual asemeja una conducta de anhedonia; 2) reducción en la adquisición de respuestas condicionadas, lo cual se relaciona con deficiencias en las capacidades cognitivas; 3) falla en el escape en la prueba de evitación activa y 4) aumento en la inmovilidad en la prueba de natación forzada, comportamientos que son indicativos de desesperanza aprendida. Estas conductas fueron prevenidas de manera específica por el tratamiento crónico con DMI pero no con HAL. Estos cambios sugieren que el estrés crónico afecta el SNC, y por lo tanto se estudiaron a continuación cambios en marcadores de resiliencia celular en el hipocampo. Estudios de inmunoblot en extractos de proteínas hipocampales revelaron que el estrés incrementó los niveles de P-ERK1/2 y P-CREB. La administración de DMI previno el incremento en P-ERK1/2 inducido por el estrés, pero no el de P-CREB. La evaluación por inmunohistoquímica mostró que, mientras el estrés no modificó los niveles de P-CREB en el área CA y el giro dentado (GD) del hipocampo, estos niveles sí se encontraron aumentados luego del tratamiento sólo con DMI a animales estresados. El HAL redujo la inmunoreactividad relativa de P CREB en cada subárea del hipocampo, independiente de la condición de estrés. Además, la DMI no previno la reducción de los niveles de ARNm de BCL-2 asociada al estrés en el hipocampo. Sin embargo, los análisis de inmunoblot mostraron un aumento en los niveles de proteína de BCL-2 sólo en los animales estresados, efecto que fue prevenido por DMI. Con respecto al ARNm de BDNF, hubo una reducción del transcrito total de BDNF por efecto del estrés, efecto que fue prevenido por DMI, pero no por HAL, solamente en el área CA3. El estrés también disminuyó los niveles de ARNm de TGF [beta]1 en todas las subáreas hipocampales, efecto que fue completamente prevenido por el tratamiento con DMI, pero no con HAL. Estos resultados sugieren una compleja relación entre el comportamiento, fosforilación de ERK1/2 y CREB, la expresión de BCL-2 y BDNF. Además, esta es la primera vez que se demuestra que la expresión del ARNm de TGF [beta]1 se disminuye por el estrés, y que este efecto es prevenido por DMI. Estos datos sugieren que dentro de las acciones de DMI se podría incluir la inducción de TGF [beta]1, para promover cambios que favorezcan la resiliencia celular, o para mejorar la neurotransmisión de NA en el hipocampo. Se ha descrito que algunas citoquinas modulan la liberación de NA en el hipocampo, probablemente a través de efectos sobre el receptor inhibitorio presináptico [alfa]2. Por lo tanto, se evaluaron los efectos del estrés y el tratamiento con DMI sobre la actividad inhibitoria de [alfa]2, así como el efecto de TGF [beta]1 sobre el eflujo de 3H desde cortes de hipocampo recientemente cargados con 3H NA. El tratamiento crónico con DMI a los animales sin estresar redujo el efecto del antagonista [alfa]2Yohimbina (Yoh), y produjo que el eflujo de 3H desde cortes de hipocampo se volviera insensible al agonista [alfa]2 Clonidina (Clo), cuando fueron estimuladas con K+ 25mM. Además, el estrés crónico redujo el efecto de Yoh, sin embargo, se observó un aumento en el efecto de Clo sobre la liberación hipocampal de 3H. Un patrón similar se observó en animales sometidos a restricción de movimiento y tratados con DMI. Estos datos sugieren que el estrés crónico y el tratamiento crónico con DMI inducen cambios diferenciales en la sensibilidad presináptica de [alfa]2, probablemente como resultado de una interacción compleja entre más de un sistema de neurotransmisores (por ejemplo, glutamato y GABA), sobre el eflujo de 3H desde cortes de hipocampo cargados con 3H NA. Más aún, TGF [beta]1 afecta este eflujo de 3H. En animales control sin estresar, TGF [beta]1 disminuyó la el eflujo de 3H, pero en ratas control tratadas con DMI, y en animales estresados con o sin tratamiento con DMI, el TGF [beta]1 aumentó el eflujo de 3H. Estos efectos no pueden ser relacionados directamente con una modulación de la actividad [alfa]2 presináptica, como se ha sugerido para otras citoquinas, más aún, es probable que TGF [beta]1 module sus efectos modificando la conductancia de iones como Ca2+ y/o K+. Los resultados presentados sugieren que la DMI modula la expresión de ciertos marcadores relacionados con la resiliencia celular, tal como TGF [beta]1, y también afecta la excitabilidad de las células al interior del hipocampo, siendo el último efecto un importante mediador en la acción antidepresiva de DMI. | es_CL |
