Potenciación de drogas antichagásicas. Estudio en células vero y ratones infectados con Trypanosoma cruzi

Abstract

La enfermedad de Chagas es producida por el protozoo flagelado Trypanosoma cruzi, que presenta tres estados morfológicos en su ciclo biológico: amastigote, tripomastigote y epimastigote. Aproximadamente 25 millones de personas en América latina, son afectadas por este parásito. El tratamiento clínico actual se hace con las drogas antichagásicas nifurtimox y benznidazol, que actúan mediante la formación de radicales libres y/o intermediarios electrofílicos durante su metabolismo. Al respecto, el glutatión (GSH) y derivado bis-glutationil-espermidina (tripanotión, T(SH)2) son los principales agentes antiradicalarios con los que cuenta el parásito. Previamente se ha reportado que la susceptibilidad del T. cruzi a la acción de ambas drogas depende del contenido de glutatión libre y conjugado. L-Butionina (S, R) Sulfoximina (BSO) es un inhibidor de la enzima γ-glutamilcisteína sintetasa (γ-GCS), etapa limitante en la síntesis de glutatión y por tanto puede hacer más susceptible al parásito al efecto de nifurtimox y benznidazol. En esta Memoria se estudió el efecto de nifurtimox y benznidazol con o sin BSO, en un modelo in vitro de infección con T. cruzi usando células VERO como hospedero. En este modelo, BSO 25 μM disminuyó el IC50 de nifurtimox y benznidazol (concentración necesaria para disminuir en un 50% el número de amastigotes por cien células VERO o índice endocítico) en cerca del 60%. Estos resultados indican que BSO es capaz de aumentar el efecto tripanocida de las drogas antichagásicas nifurtimox y benznidazol, sobre la forma amastigota de T. cruzi, en todas las cepas estudiadas. Por otra parte, también se estudió el efecto de nifurtimox y benznidazol y su asociación con BSO en un modelo in vivo. Los resultados indican que al usar sólo BSO se obtiene un 100% de sobrevida de los ratones infectados con la cepa Tulahuén de T. cruzi y además, disminuye las parasitemias a niveles indectables más rápidamente de lo que ocurre en el grupo control. Actualmente no se han desarrollado drogas más efectivas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Este estudio sugiere que el uso de BSO en combinación con nifurtimox o benznidazol podría disminuir las dosis clínicas de ambas drogas para obtener resultados similares, o bien acortar la duración del tratamiento, incidiendo posiblemente en una menor tasa de aparición de RAM producidas por estos fármacos