Efecto de metformina sobre la viabilidad de esferas derivadas de células de carcinoma mamario canino (Canis lupus familiaris) CF41.Mg

Abstract

Una de las enfermedades más frecuentes en la hembra canina es la neoplasia mama-ria. Los tratamientos más utilizados son la cirugía y la quimioterapia adyuvante, las cuales en muchas ocasiones pueden resultar insuficientes debido probablemente a la existencia dentro del tumor de un subgrupo de células llamadas células neoplásicas iniciadoras de tumores (CNT), que presentan características de troncalidad favoreciendo la reaparición tumoral y metástasis. Estas células exhiben quimioresistencia, por lo cual es fundamental buscar nuevas alternativas citotóxicas para este tipo de células. Metformina, droga utilizada en humanos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II, ha demostrado modular la actividad proliferativa de CNT, no obstante en caninos hay muy pocos datos pertinentes. En este estudio se evaluó el efecto de metformina sobre la viabilidad y capacidad de formación de esferas celulares (estructuras ricas en CNT) derivadas de células de carcino-ma mamario canino CF41.Mg. Metformina indujo una disminución tanto del número como del tamaño de esferas celulares a 10 y 20 mM (p<0,0001). Sin embargo, la droga no gatilló reducción en la viabilidad de estas células a las 48 horas de incubación respecto al grupo control. Por otro lado, en células CF41.Mg parentales, la viabilidad en presencia de la droga (10 y 20 mM por 48 horas) disminuyó (p<0,0001), lo cual implica que estas células presen-tan mayor sensibilidad a la metformina en comparación con las esferas celulares. Estos resultados sugieren que metformina ejercería actividad citotóxica en esferas derivadas de células de carcinoma mamario canino CF41.Mg, siendo este efecto dependien-te del tiempo de exposición a la droga. Metformina podría ser considerada como una droga que afecta a CNT, lo cual sustenta futuros estudios para esclarecer el potencial rol terapéu-tico de esta droga en la neoplasia mamaria canina.

Mammary neoplasia is one of the most frequent diseases in female dogs. The most common treatment used is surgery and adyuvant chemotherapy, which may often be insuf-ficient due to the existence of a subset of cells called tumor initiating neoplastic cells (CSC) within the tumor, that exhibit stemness characteristics, favoring tumor relapse and metastasis. These cells display chemoresistance, which supports the search for new citotox-ic alternatives. Metformin, a drug used in human diabetes mellitus type II treatment, modu-lates the proliferative activity on CSC, however there are scarce data about this effect in dogs. In this study, the effect of metformin on cell viability and spheres forming ability (structures rich in CSC) derived from canine mammary carcinoma cells CF41.Mg were evaluated. Metformin induced a decrease in number and sized of spheres at 10 and 20 mM (p<0.0001). However, the drug did not reduce viability of these cells at 48 hours of incuba-tion respect to the control group. On the other hand, viability on CF41.Mg parental cells in presence of the drug (10 and 20 mM for 48 hours) decreased, which implies greater sensi-tivity to metformin in relation to spheres. These results suggest that metformin exert cytotoxic activity in spheres derived from CF41.Mg canine mammary carcinoma cells. These effects are dependent on the expo-sure time to the drug. Metformin may be considered a drug that affects CSC, which sup-ports future studies to clarify its potential therapeutic role in canine mammary neoplasia.