Síntesis y caracterización del efecto anti-proliferativo in vitro frente a cáncer de mama triple negativo de sales de fosfonio derivadas de 5,8-dihidroxi-4,4-dimetilnaftalen-1(4H)-ona

Abstract

La mitocondria ha emergido como un promisorio blanco para eliminar selectivamente células tumorales en función de sus alteraciones bioquímicas y funcionales respecto a sus contrapartes no-tumorales, abriendo la posibilidad de obtener nuevas moléculas que desestabilicen la mitocondria tumoral para producir muerte celular selectiva en dichas células. En esta tesis, se sintetizaron 6 sales de fosfónio derivadas de la 5,8-dihidroxi-4,4-dimetilnaftalen-1(4H)-ona unidos al catión lipofílico trifenilfosfonio con diversos largos de cadena alquílica separando ambos grupos. Uno de ellos, el compuesto D4, exhibió un efecto anti-tumoral selectivo, produciendo detención de la progresión del ciclo celular en la fase G1, e induciendo muerte celular en células de cáncer de mama humano. Es reconocido que la unión de un catión trifenilfosfonio a compuestos puede otorgar una acumulación orgánulo-especifica en la mitocondria dependiendo del potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), produciendo una alteración selectiva de parámetros funcionales mitocondriales. Consistente con esto, el compuesto D4 produjo un aumento de la respiración en presencia de oligomicina, disminución de la respiración asociada a la síntesis de ATP, caída el ΔΨm y una disminución de los niveles intracelulares de ATP en células tumorales MDA-MB-231 y MDA-MB-468. Estos resultados sugieren que una crisis bioenergética podría ser la causante del efecto antiproliferativo producido por D4. En conjunto nuestros resultados sugieren que el compuesto D4, es un promisorio compuesto líder con acción mitocondrial que puede ser utilizado para el diseño de nuevos derivados con un mejorado perfil de selectividad hacia células malignas

Mitochondria has emerged as a promising target to selectively kill cancer cells base on the many existing biochemical differences between cancer and normal cell mitochondria. The possibility of developing new molecules that could selectively produce mitochondrial destabilization in cancer cells has become very attractive. Here, we chemically synthetized a series of six phosphonium salts derivates of the 5,8-dihydroxy-4,4-dimethylnaphthalen-1(4H)-one using short and long alkyl chains to link the hydroquinone moiety with the lipophilic cation. From the synthetized compounds only compound D4 showed selective antitumor activity against triple negative breast cancer cells, by producing cell cycle arrest in G1 phase and by causing apoptotic cell death, without significant effects on normal MCF10A cells. It’s well documented that triphenylphosphonium salts could be used as an organelle specific directing groups, because this kind of molecules selectively accumulate within mitochondria driven by the mitochondrial membrane potential. Thus, accumulation of this molecules could selectively affect mitochondrial functional parameters. As predicted, compound D4 consistently produces an increase on the “proton leak driven respiration”, and a strong decrease in the “ATP-linked respiration”. This phenomenon was associated with a drop in the mitochondrial membrane potential (ΔΨm) and a decrease in the intracellular ATP levels in two triple negative breast cancer cell lines (MDA-MB-231 and MDA-MB-468) without affecting MCF10A normal cells at the studied concentrations. Taken together our results suggest that compound D4 is a promising lead compound with mitochondrial action that could be used for the design of new derivates with the aim of improving the selectivity against cancer cells