Rol del factor de transcripción XBP1s en la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La pérdida de homeostasis proteica (proteostasis) es una de las características principales de la enfermedad de Alzheimer (EA), asociada con la generación de estrés del retículo endoplásmico (RE) y la agregación anormal de proteínas. El estrés de RE activa una vía de señalización conocida como la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR), la cual disminuye el estrés de RE mediante programas adaptativos, que restauran la proteostasis, o pro-apoptóticos, que eliminan las células dañadas permanentemente. IRE1α es un sensor de estrés de RE que media estos programas bajo condiciones de estrés de RE activando a XBP1, un factor de transcripción descrito como relevante en la patología de la EA. Para definir su importancia en la EA, investigamos el impacto de la expresión de XBP1s en un modelo murino transgénico de la EA conocido como 5xFAD, evaluando las principales características de la enfermedad: el deterioro cognitivo y la agregación proteica de depósitos de péptido β-amiloide (βA). Observamos que la sobreexpresión de XBP1 en el cerebro reduce el deterioro cognitivo y la agregación proteica de βA. Por otro lado, al entregar localmente XBP1s en el cerebro a través de virus adeno-asociados (AAVs), observamos también una mejora cognitiva pero no una reducción en la carga de βA, sugiriendo que la expresión ectópica de este factor tiene efectos neuroprotectores a través de mecanismos independientes de la UPR. Nuestros resultados sugieren un rol importante de XBP1s en la patogénesis de la EA, ofreciendo un posible nuevo blanco terapéutico para la intervención de la enfermedad

The loss of protein homeostasis (proteostasis) is a salient feature of Alzheimer´s disease (AD), associated with the generation of endoplasmic reticulum (ER) stress and the abnormal protein aggregation. ER stress activates a signaling pathway known as the unfolded protein response (UPR), which alleviates ER stress through adaptive programs, that restore proteostasis, or pro-apoptotic programs, which eliminate terminally damaged cells. IRE1α is an ER stress sensor mediating both programs under ER stress conditions activating XBP1, a transcription factor described as relevant in the AD’s pathology. To define its importance in AD, we investigated the impact of XBP1 expression in a transgenic mouse model of AD known as 5xFAD, evaluating the salient features of the disease: the cognitive impairment and the protein aggregation of amyloid-β (Aβ) peptide deposits. We observed that the overexpression of XBP1s in the brain reduces the cognitive impairment and the Aβ protein aggregation. The local delivery of XBP1s in the brain through adeno-associated viruses (AAVs) also shows a cognitive improvement, but not a reduction in Aβ protein load, suggesting that the ectopic expression of this factor has neuroprotective effects through UPR independent mechanisms. Our results suggest an important role of XBP1 in the pathogenesis of AD, offering a possible novel therapeutic target for disease intervention