Estudio fisicoquímico y biológico de complejos metálicos de platino y paladio con ligantes bioactivos contra Trypanosoma cruzi

Abstract

La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas, provocada por Trypanosoma cruzi, presenta un problema de salud pública en América Latina, abarcando alrededor de veintiún países. El proceso de globalización ha llevado a que la enfermedad se propague a otras áreas no endémicas, convirtiéndola en un problema de salud global. Para el tratamiento de la enfermedad de Chagas se han utilizado fármacos como Nifurtimox y Benznidazol, pero pese a tener cierta eficacia en la etapa aguda de la enfermedad, son ineficaces en la erradicación del parásito. Por este motivo se han investigado nuevas alternativas farmacológicas; tales como 5-nitrofuril derivados de tiosemicarbazona, que han mostrado ser potentes antiparasitarios. Una estrategia desarrollada en conjunto con el Laboratorio de Bioinorgánica de la Universidad de la República, Uruguay, es sintetizar complejos metálicos de paladio, platino y rutenio con ligantes bioactivos como los nitrofuril derivados de tiosemicarbazona para ver la sinergia metal-ligante y su actividad biológica. En este trabajo se proponen variaciones a compuestos ya estudiados anteriormente, complejos de coordinación de platino y paladio con ligantes: 1,3,5- triaza-7-fosfaadamantano o PTA, trifenilfosfina o PPh3, ioduro y 5-nitrofuril derivado de tiosemicarbazona. Se determinó el mecanismo de reducción de los complejos mediante voltametría cíclica y se caracterizó las especies radicalarias generadas por espectroscopía de resonancia de espín electrónico (REE). Asimismo, se evaluó la actividad citotóxica en células de mamífero (VERO) y actividad tripanocida en epimastigotes Dm28c. El mecanismo de acción potencial se evaluó a través de la técnica de atrapamiento de espín. Se encontró, por REE, la formación de una especie radicalaria cuyo espectro indicó que el electrón desapareado fue capaz de deslocalizarse a través de casi en la totalidad del ligante derivado de tiosemicarbazona. Los resultados de actividad citotóxica indicaron que el complejo de paladio con ligante PTA es el mejor candidato de la serie como agente tripanocida potencial con una actividad mayor a la descrita para el fármaco Nifurtimox. Además, el estudio por Spin Trapping determinó la formación de radical hidroxilo en el parásito T. cruzi, evidencia que puede explicar la actividad antiparasitaria a través de un mecanismo de estrés oxidativo

American trypanosomiasis or Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi, presents a public health problem in Latin America, covering around twenty-one countries. The globalization process has led disease to spread to other nonendemic areas, making it a global health problem. Drugs such as Nifurtimox and Benznidazole have been used to treat Chagas disease, but despite having some efficacy in acute stage of disease, they are ineffective in eradicating parasite. For this reason, new pharmacological alternatives have been investigated; such as 5-nitrofuryl thiosemicarbazone derivatives, which have been shown to be potent dewormers. A strategy developed in conjunction with Bioinorganic Laboratory of University of the Republic, Uruguay, is to synthesize palladium, platinum and ruthenium metal complexes with bioactive binders such as thiosemicarbazone-derived nitrofuryl to see the metal-binder synergy and its biological activity. In this work, variations to previously studied compounds are proposed, coordination complexes of platinum and palladium with ligand: 1,3,5-triaza-7- phosphaadamantane or PTA, triphenylphosphine or PPh3, iodide and 5-nitrofuryl derived from thiosemicarbazone. The mechanism of reduction of complexes was determined by cyclical voltammetry and radical species generated by electron spin resonance spectroscopy (REE) were characterized. Likewise, the cytotoxic activity in mammalian cells (VERO) and trypanocidal activity in Dm28c epimastigotes were evaluated. The potential mechanism of action was evaluated through spin trapping technique. It was found by REE, the formation of a radical species whose spectrum indicated that unpaired electron was able to delocalize through almost all of the thiosemicarbazone-derived binder. The cytotoxic activity results indicated that palladium complex with PTA ligand was best candidate in series as a potential trypanocidal agent with a higher activity than that described for drug Nifurtimox. Furthermore, study by Spin Trapping determined formation of hydroxyl radical in T. cruzi parasite, evidence that can explain antiparasitic activity through an oxidative stress mechanism