El efecto antinociceptivo de resveratrol en dolor oncológico óseo es mediado por sirt1

Abstract

El cáncer es la segunda causa de muerte en países desarrollados y el dolor por cáncer es su manifestación clínica más frecuente. Entre ellos el cáncer óseo es aquel que genera uno de los dolores crónicos más intensos. La inyección intrafemoral de células tumorales es una técnica validada para el estudio del dolor oncológico óseo y permite estudiar la efectividad de diversos fármacos como resveratrol. Resveratrol es una fitoalexina abundante en el vino y otros frutos con demostradas propiedades antioxidantes, antitumorales, analgésicas, antiresortivas y como protector cardiovascular. Sin embargo, su uso en el dolor oncológico óseo no ha sido evaluado. Junto a lo anterior, un potencial blanco intracelular de resveratrol es la deacetilasa SIRT1 que ha sido involucrada en procesos biológicos como supervivencia celular, diferenciación, inflamación y metabolismo. Además, SIRT1 se ha implicado en la inactivación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-kB), un factor clave en la resorción ósea. Nuestra hipótesis propone un efecto antihiperalgésico y antiresortivo presentado por resveratrol en el modelo de dolor oncológico óseo, el que sería mediado por la participación de SIRT1. El modelo de dolor óseo se generó por la inyección de células BJ3Z neoplásicas en una perforación realizada en el fémur distal de una rata sana. Las células BJ3Z implantadas generaron una masa tumoral que incrementó de tamaño, produjo resorción ósea e hiperalgesia en los animales estudiados. La administración de resveratrol en dosis única o repetida produjo un efecto antihiperalgésico mecánico y mejoró la funcionalidad de la extremidad afectada por el cáncer. El efecto antinociceptivo de resveratrol se suprimió ante la administración de selisistat, un antagonista de SIRT1. El uso de resveratrol no tuvo impacto en la expresión de marcadores astrocíticos ni microgliales. La administración de resveratrol no modificó la expresión de SIRT1 en la médula espinal. Estos datos sustentan el potencial uso que podría tener resveratrol en el manejo del dolor por cáncer óseo en humanos

Cancer is the second leading cause of death in developed countries and cancer pain is its most frequent clinical manifestation. Among them, bone cancer is one that generates one of the most severe chronic pain. Intrafemoral injection of tumor cells is a validated technique for the study of bone cancer pain and allows to study the effectiveness of various drugs such as resveratrol. Resveratrol is an abundant phytoalexin in wine and other fruits with proven antioxidant, antineoplastic, analgesic, antiresorptive and cardiovascular protective properties. However, its use in bone cancer pain has not been evaluated. Along with the above, a potential intracellular target of resveratrol is SIRT1 deacetylase, which is involved in biological processes such as cell survival, differentiation, inflammation and metabolism. In addition, SIRT1 has been implicated in the inactivation of the nuclear factor enhancing the kappa light chains of activated B cells (NF-kB), a key factor in bone resorption. Our hypothesis proposes that resveratrol has antihyperalgesic and antiresorptive effects in the bone cancer pain model, which are mediated by the participation of SIRT1. The bone pain model was generated by the injection of neoplastic BJ3Z cells in a perforation performed in the femur of a normal rat. The implanted BJ3Z cells generated a tumor mass that increased in size, and produced bone resorption and hyperalgesia in the animals studied. The administration of resveratrol in single or repeated doses, produced a mechanical antihyperalgesic effect and improved the functionality of the limb affected by cancer. The antinociceptive effect of resveratrol was suppressed upon administration of selisistat, an antagonist of SIRT1. The use of resveratrol had no impact on the expression of astrocytic or microglial markers. The administration of resveratrol had no effect on the expression of SIRT1 in the spinal cord. These data support the potential use that resveratrol could have in the management of bone cancer pain in humans