Influencia de los polimorfismos en enzimas metabolizadoras del ácido micofenólico y su efecto inmunosupresor en niños con trasplante renal

Abstract

Uno de los factores críticos para el éxito del trasplante renal (TR) es lograr una terapia farmacológica inmunosupresora efectiva, que tiene por objeto evitar el rechazo del riñón trasplantado. Dentro de los fármacos utilizados, se encuentra el ácido micofenólico (MPA) que actúa causando la supresión de la proliferación de linfocitos T (PL). Se caracteriza por presentar alta variabilidad intra e interindividual, por este motivo se realiza medición de niveles plasmáticos, los cuales se correlacionan empíricamente con el estado de inmunosupresión del paciente. La alta variabilidad podría explicarse por la presencia de polimorfismos (del tipo SNPs) genéticos presentes en las enzimas metabolizadoras del MPA, alterando con ello los niveles plasmáticos esperados y dificultando el ajuste de dosis de cada paciente. La terapia inmunosupresora de los pacientes con TR atendidos en el Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna (HLCM) es controlada por monitoreo terapéutico de drogas (TDM). Cabe señalar que no existen exámenes que midan el grado de inmunosupresión del paciente por efecto del MPA y por ende se desconoce si existe una relación entre los niveles plasmáticos y el efecto de este. Tomando en consideración estos antecedentes, se planteó la Hipótesis “Las variantes polimórficas UGT1A9 -275T>A, UGT1A9 -2152C>T y/o MRP2 -24 C>T se correlacionan con cambios en la exposición a MPA que no se asocian a la respuesta de la población de células T a la terapia inmunosupresiva en pacientes pediátricos trasplantados renales”. Se evaluaron 54 pacientes pediátricos en espera o con TR en el HLCM, a los cuales se les determinaron los diferentes SNPs incluidos en estudio, además de la medición de ABC y proliferación linfocitaria. La distribución alélica de los portadores de los SNPs estudiados fue de un 43% para MRP2-24C>T, un 6% para UGT1A9 -2152C>T, y un 15% para el UGT1A9 -275T>A siendo este el único SNPs estudiado que presentó significancia farmacocinética (p=0,03) al mostrar una disminución en el ABC0-12h en comparación de los no portadores. No fue posible determinar una relación entre los SNPs estudiados con el nivel de inmunosupresión (medido a través de ensayo de proliferación de linfocitos T) y los marcadores de activación CD25 y CD71, sin embargo si se observa una diferencia estadísticamente significativa en el efecto inmunosupresor entre pacientes con ABC0-12h en rango sub y supraterapéuticos. Con estos resultados se demuestra la importancia del SNP UGT1A9 -275T>A en la cinética del MPA, y que en rangos extremos del ABC0-12h el estado de inmunosupresión se correlaciona con este. Estos son resultados preliminares y es necesario ampliar el estudio a un número mayor de pacientes pediátricos con TR. Los resultados obtenidos en este trabajo entregan los primeros antecedentes para realizar terapias inmunosupresoras individualizadas en pacientes pediátricos chilenos con TR, cuya administración farmacológica considere los aspectos genéticos, así como el efecto farmacodinámico

One of the critical factors for the success of kidney transplantation (TR) is achieving effective immunosuppressive drug therapy, which aims to prevent rejection of the transplanted kidney. Among the drugs used is mycophenolic acid (MPA), that has the effect of decreases antigen-stimulated T- cell proliferation (PL). It is characterized by presenting high intra and inter-individual variability, for this reason plasma levels are measured, which are empirically correlated with the immunosuppression state of the patient. The high variability could be explained by the presence of genetic polymorphisms (SNPs type) present in the metabolizing enzymes of the MPA, thereby altering the expected plasma levels and making it difficult to adjust the dose of each patient. Immunosuppressive therapy for patients with TR treated at the Dr. Luis Calvo Mackenna Hospital (HLCM) is controlled by therapeutic drug monitoring (TDM). It should be noted that there are no tests that measure the degree of immunosuppression of the patient due to the effect of MPA and therefore it is unknown whether there is a relationship between plasma levels and its effect. Taking into account these antecedents, the Hypothesis was proposed: “UGT1A9 -275T> A, UGT1A9 -2152C> T and / or MRP2 -24 C> T polymorphism correlate with changes in MPA exposure that are not associated with the response of the T cell population to immunosuppressive therapy in kidney transplant pediatric patients”. Were evaluated 54 pediatric patients awaiting or with TR in the HLCM, who were determined the different SNPs included in the study, in addition to the measurement of ABC and lymphocyte proliferation. The allelic distribution of the SNPs carriers studied was 43% for MRP2-24C> T, 6% for UGT1A9 -2152C> T, and 15% for UGT1A9 -275T> A, this being the only SNPs studied that presented pharmacokinetic significance (p = 0.03) when showing a decrease in AUC0-12h compared to non-carriers. It was not possible to determine a relationship between the SNPs studied with the level of immunosuppression (measured through the T-cell proliferation assay) and the activation markers CD25 and CD71, however, if a statistically significant difference in the immunosuppressive effect is observed between patients with ABC0-12h in sub and supra therapeutic range. These results demonstrate the importance of the SNP UGT1A9 -275T> A in the kinetics of MPA, and that in extreme ranges of ABC0-12h the immunosuppression state is correlated with it. These are preliminary results and it is necessary to extend the study to a greater number of pediatric patients with TR. The results obtained in this work provide the first antecedents to perform individualized immunosuppressive therapies in Chilean pediatric patients with TR, whose pharmacological administration considers the genetic aspects, as well as the pharmacodynamic effect