La resolvina-D1 previene el remodelamiento cardíaco e hipertensión inducidos por angiotensina II y atenúa la inflamación cardíaca

Abstract

Introducción: A pesar del arsenal farmacológico disponible para tratar la hipertensión (HTA), los pacientes crónicos pueden desarrollar remodelado cardíaco irreversible y fibrosis. Dentro de los gatillantes de HTA se encuentran las enfermedades metabólicas, el envejecimiento celular y la desregulación hormonal. En este último contexto, la Angiotensina II (Ang II) regula la hemodinamia del sistema circulatorio, manteniendo la volemia y homeostasis del sistema cardiovascular. Sin embargo, la actividad crónica y exacerbada de Ang II tiene como consecuencia inflamación en vasos sanguíneos y corazón, incremento de la precarga, HTA y remodelamiento cardíaco, conduciendo a los pacientes a falla cardíaca irreversible. La Resolvina-D1 (RvD1) pertenece a la familia de lípidos autacoides con potentes efectos antiinflamatorios y pro-resolutivos en varios modelos patológicos cardiovasculares in vitro e in vivo, como infarto del miocardio, isquemia/reperfusión y estenosis aórtica, previniendo el reclutamiento de leucocitos, expresión de marcadores de inflamación y fibrosis cardíaca. Sin embargo, hasta la fecha aún no se han realizado estudios evaluando los efectos protectores de RvD1 frente al daño crónico producido por la HTA. De esta manera, nos propusimos evaluar tales efectos en un modelo de HTA por infusión de Ang II. Métodos: Se infundió Ang II (Ang-II, 1,5 mg/kg/día) en ratones machos C57BL/6 mediante mini bombas osmóticas Alzet® durante 7 o 14 días, junto con la administración de Resolvina-D1 (RvD1, 3 μg/kg/día, i.p) un día después de la cirugía y durante el período de infusión. Se evaluó la presión arterial y parámetros funcionales mediante ecocardiografía. Al final de los esquemas experimentales, se recolectaron los tejidos y se estudiaron parámetros histológicos por inmunohistoquímica y citoquinas plasmáticas utilizando LUMINEX. Resultados: RvD1 disminuyó a los 7 y 14 días la infiltración cardíaca de neutrófilos y formación de tejido de granulación inducida por Ang II; la expresión de ICAM-1 y VCAM-1; el incremento de niveles plasmáticos de IL-1β, TNF-α, IL-6, KC, MCP-1 mientras que aumentó la IL-10 en ambos tiempos de infusión. Además, RvD1 logró prevenir la hipertrofia del ventrículo izquierdo y de los cardiomiocitos, la fibrosis a nivel intersticial y perivascular, y la hipertensión sistólica y diastólica. En resumen, este estudio revela nuevos efectos cardioprotectores de RvD1 en la hipertensión y remodelamiento cardíaco inducido por Ang-II, lo que brinda información novedosa sobre una posible aplicación terapéutica

Introduction: Despite the pharmacological arsenal available to treat hypertension (HBP), chronic patients may develop irreversible cardiac remodeling and fibrosis. Among the triggers of HBP are metabolic diseases, cellular aging and hormonal dysregulation. In the latter context, Angiotensin II (Ang II) regulates the hemodynamics of the circulatory system, maintaining the volume and homeostasis of the cardiovascular system. However, chronic and exacerbated Ang II activity results in inflammation in blood vessels and heart tissue, increased preload, blood pressure, and cardiac remodeling, leading to irreversible heart failure. Resolvin-D1 (RvD1) belongs to the family of autacoid lipids with potent anti-inflammatory and pro-resolution effects in diverse in vitro and in vivo cardiovascular pathological models, such as myocardial infarction, ischemia/reperfusion and aortic stenosis, preventing the recruitment of leukocytes, expression of inflammation markers and cardiac fibrosis. However, to date no studies have yet been conducted evaluating the protective effects of RvD1 against chronic damage caused by HBP. Hence, we set out to evaluate such effects in an Ang II infusion HBP model. Methods: Ang-II (Ang II, 1.5 mg/kg/day) was infused into male C57BL/6 mice via Alzet® mini osmotic pumps for 7 or 14 days, along with the administration of Resolvin-D1 (RvD1, 3 μg/kg/day, ip) one day after surgery and during the infusion period. Blood pressure and functional parameters were evaluated by echocardiography. At the end of the experimental periods, tissues were harvested and histological parameters were studied by immunohistochemistry and plasma cytokines using LUMINEX. Results: RvD1 decreased the cardiac infiltration of neutrophils and granulation tissue formation induced by Ang II at 7 and 14 days; the expression of cardiac ICAM-1 and VCAM-1; the increase in plasmatic levels of IL-1β, TNF-α, IL-6, KC, MCP-1 while IL-10 was increased at both times of infusion. In addition, RvD1 was able to prevent left ventricular and cardiomyocyte hypertrophy, interstitial and perivascular fibrosis, and systolic and diastolic hypertension. In summary, this study reveals new cardioprotective effects of RvD1 on Ang II-induced hypertension and cardiac remodeling, providing novel information on a possible therapeutic application