Variantes genéticas en genes relacionados con efavirenz, atazanavir y su asociación con las reacciones adversas en pacientes que viven con VIH

Abstract

El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) se considera una amenaza a la salud mundial y, en el contexto actual, los pacientes corren más riesgos frente al COVID19 dada la acción del VIH sobre el sistema inmune. Si bien al inicio de las infecciones por VIH los primeros casos no tenían una gran variedad de medicamentos antirretrovirales, hoy existen diversas alternativas cuyo acceso está garantizado por el estado. Esto ha ayudado directamente a que la condición tenga un carácter crónico y a disminuir la mortalidad asociada a ella en un inicio. Dentro de los medicamentos utilizados está efavirenz (EFV) y atazanavir (ATV), cada uno asociado a reacciones adversas a medicamentos (RAMs) que pueden o no ocurrir. En esa variabilidad interindividual surge la pregunta de qué define que algunas personas las desarrollen y otras no. Uno de los factores a considerar es la genética propia de cada paciente. En el caso de EFV, en otras poblaciones, se ha asociado a una variante en CYP2B6*6, enzima encargada de metabolizar al fármaco, con la aparición de RAMs. En el caso de ATV, igualmente en otras poblaciones, se ha asociado la aparición de RAMs con una variante en UGT1A1*28. Si bien esta enzima no metaboliza el fármaco, sí ve alterada su función en presencia del fármaco. En este contexto resulta relevante poder definir cómo se comporta la población chilena. Por esa razón, el objetivo de este trabajo es estudiar la relación entre variantes genéticas CYP2B6*6, CYP3A4*1B, CYP3A5*3 y UGT1A1*28 y la aparición de RAMs producidas por el tratamiento antirretroviral con efavirenz y atazanavir en pacientes que viven con VIH. Eso involucra conocer las frecuencias de las variantes principales, CYP2B6*6 y UGT1A1*28 en nuestra población, a través del análisis de muestras de población general disponibles en el Laboratorio de Carcinogénesis Química y Farmacogenética (CQF) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. Se realizó un estudio epidemiológico, de tipo caso-control y observacional. La metodología involucró la genotipificación de muestras de sangre de pacientes obtenidas en el Hospital San Juan de Dios (HSJD) y analizadas posteriormente en el Laboratorio CQF. Se estableció la frecuencia de los alelos de CYP2B6*6 y UGT1A1*28 en población chilena, para luego dar cumplimiento al objetivo enfocado en pacientes que viven con VIH. Paralelo a eso se realizó una revisión de fichas clínica de los pacientes. Este estudio reclutó a 70 pacientes, con edad promedio de 35,9 ± 10,4 años, mediana de 34 años y un grupo etario de 30 a 39 años (37,1%) como el más prevalente. Cincuenta y seis pacientes de sexo masculino y 14 pacientes de sexo femenino (80% y 20% respectivamente), todos de nacionalidad chilena. Del total de pacientes enrolados, 31 de ellos utilizó EFV, 31 ATZ y sólo 8 recibieron EFV y ATZ en diferentes regímenes separados temporalmente. De este último grupo, cada uno de ellos se considera como paciente individual en los análisis estadísticos (44,28%; 44,28% y 11,43%). Se registraron 12 reacciones adversas en base a lo obtenido en las fichas clínicas de los pacientes estudiados. Las reacciones adversas de mayor incidencia fueron la hiperbilirrubinemia observada en 28 pacientes, luego, las reacciones adversas gastrointestinales presentadas en 19 pacientes y las reacciones adversas a nivel del SNC agrupadas, observadas en 15 pacientes. Aunque hubo RAMs en ambos grupos de pacientes (tratados con EFV o ATV), la presencia de RAMs en el SNC fue significativamente más frecuente en el grupo de pacientes que recibió EFV, mientras que la hiperbilirrubinemia (bilirrubina total > 1,2 mg/dL) fue más frecuente en pacientes que recibieron ATV, considerando que la distribución del resto de la TAR que acompañaba a EFV y ATV tuvo un comportamiento similar. Por lo tanto, en este estudio se pudo determinar que un grupo de pacientes presentó eventos adversos específicos según su terapia. Tras la identificación y cuantificación de las distintas RAMs presentadas por el grupo de pacientes en estudio, se logró establecer la relación estadísticamente significativa entre la presencia del alelo UGT1A1*28 (TA7) e hiperbilirrubinemia moderada y severa en pacientes tratados con ATV (OR: 12,25; p-value: 0,043) en genotipo homocigoto para TA7 en modelo codominante. Igualmente se logró establecer la relación estadísticamente significativa entre la presencia de la variante CYP2B6 c.516G>T con las RAMs pesadillas (OR: 13 y p-value: 0,026 para genotipo T/T en modelo de herencia codominante; OR: 7,43 y p-value: 0,037 en modelo recesivo) y toxicidad general a nivel del SNC (OR: 32,50 y p-value: 0,009 para genotipo T/T en modelo codominante; OR: 15,63 y p-value: 0,018 en modelo recesivo), en pacientes tratados con EFV. En el presente estudio se logró establecer una asociación entre variantes genéticas específicas y RAMs para atazanavir y efavirenz, demostrando la utilidad que puede prestar la farmacogenética en el ejercicio clínico, en una patología de alta incidencia, muy relevante como carga en salud pública y de importancia social, como lo es el VIH