| Abstract | dc.description.abstract | En Chile, el cáncer constituye la segunda causa de muerte, después de las
enfermedades cardiovasculares, atribuyéndose un 20-25% de las causas de
mortalidad. El cáncer testicular representa cerca del 3,5 % de los tumores
malignos que afectan a los hombres en nuestro país. En la práctica clínica se han
observado grandes variaciones interindividuales, tanto en la respuesta como en la
toxicidad asociadas con las terapias antineoplásicas. De acuerdo a lo anterior, el
presente trabajo tiene por objetivo estudiar la asociación entre polimorfismos
genéticos en enzimas de biotransformación y la toxicidad en pacientes con cáncer
testicular con esquema PEB de quimioterapia y evaluar la influencia del
polimorfismo genético de las enzimas de biotransformación UGT1A1, CYP3A4,
CYP3A5 y GST en la farmacocinética de etopósido y de la enzima bleomicina
hidrolasa en la farmacocinética de bleomicina.
Para el cumplimiento de los objetivos se realizó la genotipificación de los
polimorfismos UGT1A1*28, CYP3A4*1B, CYP3A4*22 y CYP3A5*3, GSTP1 y
BLMH por PCR real time y GSTT1, GSTM1 mediante PCR convencional, a partir
del ADN genómico total obtenido de sangre periférica de pacientes con cáncer
testicular con terapia PEB y paralelamente se realizó la recopilación de reacciones
adversas a los medicamentos de la quimioterapia.
De un total de 132 pacientes reclutados diagnosticados con cáncer
testicular con una edad promedio de 27,99 ± 8,24 años, 17 pacientes
correspondían a histología seminoma y 114 no seminoma; 35 de ellos se sometió
a 2 ciclos de quimioterapia, 55 pacientes a 3 ciclos, 41 pacientes a 4 ciclos y solo
un paciente se sometió a 5 ciclos de quimioterapia. Las reacciones adversas más
frecuentes reportados en los 132 pacientes, fueron náuseas y vómitos, ambas
registrándose en un 75% (99 pacientes) grado 1-2 y 6,06% (8 pacientes) y 8,33%
(11 pacientes) respectivamente en grado 3-4. Entre los eventos hematológicos
graves (grado 3-4), el más frecuente en los pacientes fue la neutropenia, 36,36%
(48 pacientes), 12,88% (17 pacientes) presentó leucopenia, neutropenia febril
12,12% (16 pacientes), anemia 2,27% (3 pacientes) y el menos frecuente fue
trombocitopenia 1,52% (2 pacientes). En el análisis de regresión logística univariada se encontró una asociación estadísticamente significativa entre
bleomicina hidrolasa como modelo recesivo y las reacciones adversas
neutropenia e hipotensión; entre genotipo C/T CYP3A4*22 e infecciones;
bleomicina hidrolasa como modelo dominante con reacción adversa dolor; GSTT1
null e hipertensión; CYP3A4*1B como modelo dominante y cansancio o fatiga;
genotipo 7/7 UGT1A1*28 con edema; por último GSTT1 null con odinofagia. En el
análisis multivariado se logró generar un modelo para explicar neutropenia
incluyendo variables tales como bleomicina hidrolasa y dosis de bleomicina.
Trombocitopenia se asoció estadísticamente con dosis de cisplatino y GSTP1
modelo de herencia dominante generando un efecto protector con el evento, sin
embargo, cuando se presentó como modelo de herencia recesivo, GSTP1 se
asoció con riesgo para presentar flebitis. En el caso de alopecia, se presentó un
modelo con variables explicativas, tales como GSTM1 null y dosis de etopósido.
Mucositis se logra explicar por las variables, UGT1A1*28 genotipo 6/7, GSTM1
null, genotipo G/G GSTP1 y estatura del paciente. Cansancio o fatiga logra ser
predicho por las variables CYP3A4*1B como modelo de herencia dominante,
numero de ciclos y dosis de etopósido. Finalmente hipotensión se logró asociar
con bleomicina hidrolasa modelo de herencia recesivo, genotipo 6/7 UGT1A1*28 y
GSTT1 null.
Respecto del estudio farmacocinético, para bleomicina, en el caso de log
ABC0-t, se encontró diferencia significativa entre el valor del paciente genotipo A/A
y la media del grupo genotipo A/G (P=0,0012), siendo mayor en este último grupo,
lo mismo ocurre para log ABC0-inf (P=0,0196) y para Cmáx (P=0,0105). Resultados
esperados, ya que al ser portador de un alelo G, la enzima bleomicina hidrolasa
tendría menor actividad, por ende, hay mayor disposición del fármaco. Sin
embargo, al hacer este mismo análisis comparando el grupo genotipo A/G con el
valor puntual del paciente G/G, sólo se encontró diferencias significativas en log
ABC0-t y log Cmáx, siendo este último un valor mayor en el grupo A/G al comparar
con G/G, resultados contradictorios ya que se espera que al ser portador de
genotipo G/G, debiese haber mayor disposición del fármaco en el organismo.
Respecto a los parámetros farmacocinéticos de etopósido no se encontraron
diferencias significativas entre los grupos.
En conclusión, las variantes genéticas estudiadas influencian la respuesta
toxicológica en pacientes con cáncer testicular sometidos a quimioterapia PEB | es_ES |
