Estudio fisicoquímico y biológico de complejos metálicos de oro que incluyen ligantes bioactivos con actividad tripanocida potencial

Abstract

La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas, provocada por Trypanosoma cruzi (T. cruzi), presenta un problema de salud pública en América Latina, abarcando alrededor de veintiún países. El proceso de globalización ha llevado a que la enfermedad se propague a otras áreas no endémicas, convirtiéndola en un problema de salud global. Para el tratamiento de la enfermedad de Chagas se han utilizado fármacos como Nifurtimox y Benznidazol, pero pese a tener cierta eficacia en la etapa aguda de la enfermedad, son ineficaces en la erradicación del parásito. Por este motivo se han investigado nuevas alternativas farmacológicas, tales como las tiosemicarbazonas derivadas de 5-nitrofuraldehído, que han mostrado ser potentes antiparasitarios. Una estrategia desarrollada en conjunto con el Laboratorio de Bioinorgánica de la Universidad de la República, Uruguay, es sintetizar complejos de metales de transición con ligantes bioactivos como las tiosemicarbazonas derivadas de 5-nitrofuraldehído, esperando observar una sinergia metal-ligante en cuanto a su actividad biológica. En este trabajo se proponen complejos de oro(I) con ligantes bioactivos tiosemicarbazonas derivadas de 5-nitrofuraldehído, que se han estudiado previamente por nuestro grupo. Se determinó el mecanismo de reducción de los complejos mediante voltametría cíclica y se caracterizó las especies radicalarias generadas por espectroscopía de resonancia de espín electrónico. Asimismo, se evaluó la actividad citotóxica en células VERO® y la actividad tripanocida en tripomastigotes de T. cruzi Dm28. El mecanismo de acción potencial se evaluó a través de la técnica de atrapamiento de espín. Se cuantificó las especies radicalarias producidas y se estudió la lipofilia de los complejos. Mediante resonancia de espín electrónico se determinó la formación de una especie radicalaria cuyo espectro indicó que el electrón desapareado fue capaz de deslocalizarse a través del ligante. Los resultados biológicos indicaron buenas selectividades para algunos complejos, pero menores a la descrita para el fármaco Nifurtimox. Además, el estudio por Spin Trapping determinó la formación del radical hidroxilo en el parásito T. cruzi, evidencia que puede explicar la actividad antiparasitaria a través de un mecanismo de estrés oxidativo, lo que se corroboró utilizando la sonda diclorofluoresceína para evaluar la cantidad de especies radicalarias generadas. No obstante, puede haber otros mecanismos involucrados en la actividad antiparasitaria.

American trypanosomiasis or Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi (T. cruzi), presents a public health problem in Latin America, covering around twenty-one countries. The globalization process has led the disease to spread to other non-endemic areas, making it a global health problem. Drugs such as Nifurtimox and Benznidazole have been used to treat Chagas disease, but despite having some efficacy in the acute stage of the disease, they are ineffective in eradicating the parasite. For this reason, new pharmacological alternatives have been investigated, such as thiosemicarbazones derived from 5-nitrofuraldehyde, which have shown to be potent antiparasitic. A strategy developed in conjunction with the Bioinorganic Laboratory of the University of the Republic, Uruguay, is to synthesize transition metal complexes with bioactive binders such as thiosemicarbazones derived from 5-nitrofuraldehyde, hoping to observe a metal-binder synergy in terms of to its biological activity. In this work, complexes of gold(I) with bioactive binder thiosemicarbazones derived from 5-nitrofuraldehyde, which have been previously studied by our group, are proposed. The reduction mechanism of the complexes was determined by cyclic voltammetry and the radical species generated by electron spin resonance spectroscopy were characterized. Likewise, the cytotoxic activity in VERO® cells and the trypanocidal activity in T. cruzi Dm28 trypomastigotes were evaluated. The potential action mechanism was evaluated through the Spin Trapping technique. The radical species produced were quantified and the lipophilicity of the complexes was studied. Through electron spin resonance, the formation of a radical species was determined whose spectrum indicated that the unpaired electron was able to delocalize through the binder. The biological results indicated good selectivity for some complexes, but less than that described for the drug Nifurtimox. In addition, the Spin Trapping study determined the formation of hydroxyl radical in the T. cruzi parasite, evidence that may explain the antiparasitic activity through a mechanism of oxidative stress, evidence that may explain the antiparasitic activity through a mechanism of oxidative stress, which was corroborated using the dichlorofluorescein probe to assess the number of species radicals generated. However, there may be other mechanisms involved in the antiparasitic activity.