Evaluación de la actividad tripanocida de complejos de Pt/Pd con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona

Abstract

La enfermedad de Chagas (EC) o tripanosomiasis americana es una patología causada por un parásito protozoario (“Trypanosoma cruzi”), que en zonas endémicas es transmitido por un insecto triatómico hematófago. Debido a la globalización esta enfermedad se ha extendido a zonas no endémicas, transformándola en un problema sanitario global. El tratamiento farmacológico actual de la EC, utiliza nitrocompuestos: el Nifurtimox y el benznidazol, como tratamiento de la enfermedad de Chagas. Que, a pesar de su efectividad en la fase aguda de la enfermedad, su eficacia disminuye drásticamente en la fase crónica. Sumado a esto, presentan efectos secundarios severos que dificultan la adhesión a la terapia. Debido a esto, se presenta la necesidad de nuevos tratamientos farmacológicos. La química bioinorgánica ha proporcionado estrategias para encontrar compuestos tripanocidas nuevos basados en la modificación de las propiedades fisicoquímicas de ligantes bioactivos. Se ha descrito la actividad de híbridos de cumarinas con otras moléculas como estrategia en el diseño de compuestos tripanocidas. Por otro lado, las tiosemicarbazonas han presentado gran interés como drogas antiparasitarias y distintos derivados de tiosemicarbazonas han mostrado actividad frente a T. cruzi, a través de la inhibición de la enzima cruzipaína, que es capaz de degradar componentes de la matriz extracelular durante el proceso de infección. Asimismo, el grupo tiosemicarbazona cuando se utiliza como sustituyente, debido a sus propiedades químicas otorga a la molécula la capacidad de actuar como ligante, característica importante para su posterior complejación con metales de transición: paladio y platino que en otros estudios se han utilizado como mejoradores de selectividad, efectividad y atenuantes de toxicidad. En este trabajo, se estudió una serie de ligantes híbridos cumarina-tiosemicarbazona y sus respectivos complejos monolépticos de paladio y platino, donde los sustituyentes enlazados a la fracción tiosemicarbazona incidieron en la permeabilidad en membrana artificial de los compuestos, y se observó un aumento en la permeabilidad de los complejos en comparación de los ligantes. Por otro lado, se realizaron estudios electroquímicos (voltametría cíclica y EPR) a los complejos y ligantes. Se observó que la modificación del sustituyente de la fracción de la tiosemicarbazona por fenilo disminuye los potenciales de reducción. Asimismo, los complejos de paladio mostraron una mayor facilidad de reducción. Finalmente, se propuso un posible mecanismo de reducción no radicalario. También, se evaluó la actividad citotóxica en células de mamífero (EaHy) y en parásitos tripomastigotes. Donde se observó que la mayoría de los compuestos estudiados no fueron tóxicos para las células mamíferas y los complejos fueron más activos que los ligantes. Se destaca SR08, ya que fue el compuesto con mejor índice de selectividad. Y a través del ensayo de potencial de membrana mitocondrial se encontró que este compuesto actúa por este mecanismo. Finalmente, se encontró una relación directa del aumento de la lipofilia con el incremento de la actividad tripanocida, y ninguna relación con el potencial de reducción. Se destaca el compuesto SR08 como candidato prometedor para modificaciones que mejoren su actividad tripanocida.

Chagas disease (CD) or American trypanosomiasis is a pathology caused by a protozoan parasite (“Trypanosoma cruzi”), which in endemic areas is transmitted by a hematophagous triatomic insect. Due to globalization, this disease has spread to non-endemic areas, transforming it into a global health problem. The current pharmacological treatment of CD uses nitrocompounds: Nifurtimox and benznidazole, as treatment for Chagas disease. That, despite its effectiveness in the acute phase of the disease, its effectiveness decreases drastically in the chronic phase. In addition to this, they have severe side effects that make it difficult to adhere to therapy. Because of this, there is a need for new pharmacological treatments. Bioinorganic chemistry has provided strategies to find new trypanocidal compounds based on the modification of the physicochemical properties of bioactive ligands. The activity of coumarin hybrids with other molecules has been described as a strategy in the design of trypanocidal compounds. On the other hand, thiosemicarbazones have shown great interest as antiparasitic drugs and different derivatives of thiosemicarbazones have shown activity against T. cruzi, through the inhibition of the enzyme cruzipain, which is capable of degrading components of the extracellular matrix during the process. of infection. Likewise, the thiosemicarbazone group when used as a substituent, due to its chemical properties, gives the molecule the ability to act as a binder, an important characteristic for its subsequent complexation with transition metals: palladium and platinum, which in other studies have been used as color enhancers. selectivity, effectiveness and mitigating toxicity. In this work, a series of coumarin-thiosemicarbazone hybrid ligands and their respective palladium and platinum monoleptic complexes were studied, where the substituents linked to the thiosemicarbazone fraction affected the artificial membrane permeability of the compounds, and an increase in the permeability of the compounds was observed. permeability of the complexes compared to the ligands. On the other hand, an electrochemical study was carried out on (cyclic voltammetry and EPR) complexes and ligands. Modification of the substituent of the thiosemicarbazone moiety to phenyl was observed to decrease the reduction potentials. Likewise, the palladium complexes showed greater ease of reduction. Finally, a possible non-radical reduction mechanism was proposed. Also, the cytotoxic activity was evaluated in mammalian cells (EaHy) and in trypomastigotes parasites. Where it was observed that most of the compounds studied were not toxic to mammalian cells and the complexes were more active than the ligands. SR08 stands out, since it was the compound with the best selectivity index. And through the mitochondrial membrane potential test, it was found that this compound acts by this mechanism. Finally, a direct relationship between the increase in lipophilia and the increase in trypanocidal activity was found, and no relationship with the reduction potential. The compound SR08 stands out as a promising candidate for modifications that improve its trypanocidal activity.