Papel de receptor GPR43 en la retención de linfocitos intraepiteliales (IELs) durante el desarrollo de una enfermedad autoinmune del sistema nervioso centra

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad discapacitante, caracterizada por la infiltración de linfocitos T autorreactivos que median la neuroinflamación y desmielinización del sistema nervioso central (SNC). Los efectos positivos del tratamiento con ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en el modelo experimental de la EM, la encefalomielitis autoinmune experimenta (EAE), han exhibido su potencial como blanco terapéutico en enfermedades neuroinflamatorias. Evidencia reciente reporta que la estimulación del receptor acoplado a proteína G específico para AGCC, GPR43, promueve un aumento en la composición de linfocitos T intraepiteliales (IELs, del inglés intraepitelial lymphocytes) en el epitelio colónico, los cuales en el contexto de EAE infiltran el SNC contribuyendo a la neuroinflamación. No obstante, los mecanismos subyacentes a la estimulación de GPR43 y la acumulación de IELs observada no han sido aun descritos. Por lo tanto, el objetivo de la presente investigación es estudiar el rol de la activación del receptor GPR43 en IELs. Para ello, se llevó a cabo la transferencia adoptiva de IELs tratados con el agonista de GPR43, 4-CMTB, en ratones congénicos y posteriormente se analizaron marcadores de migración intestinal y proliferación celular mediante citometría de flujo. Los resultados obtenidos señalan una tendencia en el aumento de la expresión de GPR15, receptor intermediario en el reclutamiento linfocitario hacia el colon, sugiriendo un rol modulador por parte de GPR43 en la expresión de GPR15 en condiciones homeostáticas. Futuros experimentos que esclarezcan la cascada de señalización de GPR43 en IELs serán necesario para corroborar lo presentemente observado.

Multiple sclerosis is a disabling disease characterized by the infiltration of autoreactive T cells into the central nervous system, where they lead to episodes of neuroinflammation and demyelination. The positive effects of the treatment with short chain fatty acids in the experimental model of MS, the experimental autoimmune encephalomyelitis, have shown their potential as a therapeutic target for neuroinflammatory diseases. Recent evidence describes that the stimulation of the specific G protein-coupled receptor for SCFA, GPR43, promotes the expansion of intraepithelial lymphocytes (IELs) in the colonic epithelium, a subpopulation of T cells which in the context of EAE infiltrate the CNS, contributing to the neuroinflammation. Nevertheless, the mechanism underlying the stimulation of GPR43 and the accumulation of IELs manifested hasn't been revealed yet. Thus, this investigation aims to study the role of the activation of the GPR43 receptor over IELs. In this regard, it was carried out the adoptive transfer of IELs treated with 4-CMTB, a specific agonist of GPR43, into congenic mice for later analysis of migration and proliferation markers by flow cytometry. The obtained results indicate a trend to increase the expression of GPR15, an intermediate receptor in lymphocyte recruitment to the colon, suggesting a modulatory role of GPR43 in the expression of GPR15 homeostatic conditions. Further studies around the signal transduction pathway of the GPR43 receptor will be necessary to corroborate the presently shown.