Micelas de núcleo lipídico (LCMs) para la liberación bucal de un péptido modelo de fármaco antihipertensivo a través de un film polimérico obtenido por inyección de tinta

Abstract

La hipertensión arterial es una de las enfermedades crónicas no transmisibles más prevalente en el mundo y está dada principalmente por una hiperactividad del eje renina angiotensina. Es un factor de riesgo para el desarrollo de múltiples enfermedades cardiovasculares, pudiendo producir crecimiento de la estructura cardíaca y cambios vasculares intrínsecos importantes. Estudios recientes han caracterizado la actividad farmacológica de un péptido involucrado con el brazo vasodilatador del RAS, Ang 1-9, que ha demostrado a partir de estudios in vitro e in vivo, propiedades antihipertensivas y anti hipertróficas. Con los avances de la nanotecnología y los sistemas portadores de administración dirigidos encontramos a las micelas de núcleo lipídico (LCMs) que son sistemas coloidales, con muy baja toxicidad, que han presentado resultados importantes en la administración de otros fármacos biológicos. En este proyecto de tesis, se sintetizaron LCMs asociadas con un péptido modelo, las cuales fueron impresas por inyección de tinta, sobre un film polimérico de HPMC. Las LCMs sintetizadas demostraron poseen un tamaño menor a 20 nm, y en micrografías STEM mostraron su tamaño y forma esférica. Además, el PdI de las formulaciones fue menor a 0,3 demostrando ser formulaciones con baja dispersión, posicionándose como un sistema reproducible y homogéneo. Se evaluó la estabilidad cinética de las LCMs en suspensión, demostrando que al igual que otros sistemas coloidales, la temperatura afecta el comportamiento de los componentes lipídicos, desencadenando mecanismos de inestabilidad asociado a los sistemas micelares. Se evaluaron las propiedades mecánicas y mucoadhesivas de los films, demostrando un aumento en la elasticidad del material tras el proceso de impresión. Además, mostraron conservar mucoadhesión suficiente como para mantenerse unidos por un tiempo definido. Se dilucidaron los perfiles de liberación realizados en membrana de diálisis y a 37 °C. Se evaluó LCMs en suspensión y LCMs impresas. Ambas formulaciones se ajustaron al modelo cinético Korsmeyer-Peppas. Las LCMs en suspensión presentaron una liberación abrupta en los primeros 15 min. Por otra parte, la liberación de LCMs impresas fue la mitad que la de LCMs en suspensión, presentando una liberación prolongada relacionada con la presencia del polímero hidrofílico en la formulación. Estos resultados muestran que la formulación de LCMs impresas sobre un film bucal, son una muy posible formulación capaz de administrar péptidos por la vía de administración bucal.

Arterial hypertension is one of the most prevalent non-communicable chronic diseases worldwide, primarily driven by hyperactivity of the renin-angiotensin axis. It constitutes a risk factor for the development of multiple cardiovascular diseases, potentially leading to cardiac structural growth and significant intrinsic vascular changes. Recent studies have characterized the pharmacological activity of a peptide associated with the vasodilator arm of the RAS, Ang 1-9. Through in vitro and in vivo studies, it has demonstrated anti-hypertensive and anti-hypertrophic pharmacological properties. With advancements in nanotechnology and targeted drug delivery systems, lipid core micelles (LCMs) have emerged as colloidal systems with very low toxicity, showing significant results in the administration of other biological drugs. In this thesis project, LCMs associated with the model peptide for an antihypertensive drug were synthesized and inkjet-printed onto an HPMC polymeric film. The synthesized LCMs demonstrated a size smaller than 20 nm, and STEM micrographs revealed their spherical size and shape. Moreover, the formulations' PdI was less than 0.3, indicating formulations with low dispersion, positioning them as a reproducible and homogeneous system. The kinetic stability of the LCMs in suspension was evaluated, demonstrating that, like other colloidal systems, temperature affects the behavior of lipid components, triggering instability mechanisms associated with micellar systems. The mechanical and mucoadhesive properties of the films were assessed, showing an increase in material elasticity after the printing process. Additionally, they maintained sufficient mucoadhesion to remain attached for a defined period. Release profiles were elucidated using dialysis membrane at 37°C. Both suspension and printed LCMs adhered to the Korsmeyer-Peppas kinetic model. Suspension LCMs exhibited an abrupt release within the first 15 minutes. Conversely, the release of printed LCMs was half that of suspension LCMs, displaying a prolonged release associated with the presence of hydrophilic polymer in the formulation. These results indicate that the formulation of printed LCMs on an oral film is a highly plausible formulation capable of administering peptides via the oral route.