La inducción de la proteína de respuesta a estrés FKBP51 produce desensibilación de la señalización de insulina hepática.

Abstract

Introducción: La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es la enfermedad hepática más común, donde la resistencia a la insulina (RI) juega un papel fundamental en su patogénesis. Por otro lado, los glucocorticoides (GCs) son hormonas contrareguladoras de la insulina que se sintetizan en la corteza adrenal y su secreción está regulada por la actividad del eje Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal (HPA), donde los niveles circulantes de GCs son mantenidos por una retroalimentación negativa del eje, existiendo una regulación circadiana y en respuesta al estrés. Los GCs tienen múltiples acciones biológicas, modulando procesos como el metabolismo energético, donde un exceso de GCs se asocia con trastornos metabólicos que culminan en el desarrollo de obesidad, diabetes, dislipidemia, hipertensión, hiperglucemia, RI y NAFLD. Los principales efectos de los GCs son mediados por la activación del receptor de glucocorticoides (GR). Bajo este contexto, se han realizado diversos estudios entorno a la co-chaperona del GR llamada FKBP51, cuya expresión es regulada por GCs. Su efecto más estudiado es su acción como regulador negativo de la función del GR. Recientemente, se ha descrito a FKBP51 como un regulador de la vía de señalización Akt, proteína involucrada en la respuesta de insulina. Objetivo: Evaluar si la inducción de FKBP51 por GCs produce desensibilización en la señalización de insulina en hepatocitos. Métodos: Se utilizó la línea celular HepG2, que fue estimulada con el GC sintético dexametasona, también con el antagonista del GR RU486, con el fin de determinar el papel del GR y la expresión de las proteínas FKBP51, PEPCK1, G6P mediante Western blot. La sensibilidad a insulina se evaluó mediante el estudio de la fosforilación de Akt, a través de Western blot. Resultados: El GC dexametasona aumenta de forma significativa la expresión de la proteína FKBP51. El GC dexametasona no modifica significativamente las enzimas claves que regulan la gluconeogénesis PEPCK1 y G6P. La expresión de FKBP51 no aumenta en presencia de RU486 antagonista del GR. Por otra parte, dexametasona disminuye la fosforilación de Akt coincidente con un aumento en la expresión de FKBP51. Finalmente, la sobreexpresión de FKBP51 induce una disminución en la respuesta a la insulina determinada por la fosforilación de Akt. Conclusión: El GC 10 Dexametasona aumenta la expresión de la proteína de respuesta a estrés FKBP51 mediante la activación del GR. Este aumento en los niveles de la proteína FKBP51 inducido por dexametasona es coincidente con la disminución de la fosforilación de Akt. La sobreexpresión de FKBP51 indujo una disminución en la respuesta a insulina mediante p-Akt. Por lo tanto, demostramos que el aumento de la proteína de estrés FKBP51 a través de la sobreexpresión se relaciona con una desensibilización en la señalización de insulina en la línea celular hepática HepG2.