Selección de lote de validación de Losartán potásico comprimidos recubiertos 50 mg fabricado por Laboratorio Synthon Chile para la realización de un estudio de biodisponibilidad comparativa (bioequivalencia)

Abstract

Laboratorio Synthon Chile Ltda. tiene registrado como Bioequivalente a Losartán potásico comprimidos recubiertos 50 mg, producto importado a granel y acondicionado localmente, fabricado y procedente de Zim Laboratories Ltda, Nagpur, India. Sin embargo, actualmente decide fabricar localmente. Para ello, se han realizado dos estrategias, de las cuales es la segunda la que hoy se está estudiando: “Modificar la fórmula y el proceso productivo respecto al producto importado a granel”. Ya se cuenta con 3 lotes validados a partir de la segunda estrategia, de los cuales se debe seleccionar un lote de validación para realizar el estudio de BE y con ello, establecer la Equivalencia Terapéutica (EQT) con el producto de referencia Cozaar comprimidos recubiertos 50 mg fabricado por Laboratorio Merck Sharp & Dohme (I.A) Corp. Para esta selección se utilizó los Lineamientos de la Guía G-BIOF 02 del Instituto de Salud Pública de Chile (ISP): Guía para optar a bioexención de estudios de biodisponibilidad Comparativa y la identificación del comportamiento en el proceso y la calidad del producto más el uso del Índice de Capacidad del Proceso (Cp/ Cpk). Además, previamente se desarrolló un Análisis de Riesgo mediante Failure Mode & Effects Analysis (FMEA). Los resultados obtenidos son los siguientes: -El uso previo de FMEA permitió dilucidar los posibles modos de falla durante el proceso de fabricación y concluir que fueron correctas las acciones tomadas para mitigar los riesgos por el cambio de formulación y del proceso. -La medición del índice de capacidad del proceso (Cp/Cpk) y la comparación de los resultados obtenidos en los controles en proceso de fabricación y el cumplimiento de especificaciones de calidad entre los lotes de validación, permitió identificar cuál de los tres lotes posee un mejor comportamiento para realizar el estudio de Biodisponibilidad Comparativa. -El uso de los Lineamientos de la Guía G-BIOF 02 del ISP permitió identificar al producto en estudio Losartán 50 mg comprimidos recubiertos como una molécula soluble, de baja permeabilidad; con perfiles de disolución y un factor de similitud (f2) que sugieren un comportamiento similar (f2 > 50) al producto de Referencia Cozaar comprimidos recubiertos 50 mg en determinados pHs, pero no en todos. De lo anterior se concluyó que ninguno pudo ir a estudio de Biodisponibilidad Comparativa, por el no cumplimiento de este último ítem, requisito regulatorio y para Synthon Chile.

Laboratory Synthon Chile Ltda. has registered 50 mg as a bioequivalent to Losartán potassium 50 mg, product imported in bulk and conditioned locally, manufactured and obtained from Zim Laboratories Ltda, Nagpur, India. However, he currently decides to manufacture locally. For this, two strategies have been carried out, of which the second one is being studied today: "Modify the formula and the productive process with respect to the imported product in bulk". There are already 3 lots validated from the second strategy, from which a validation batch must be selected to go to the BE study and with that, establish the Therapeutic Equivalence (EQT) with the reference product Cozaar coated tablets 50 mg manufactured by Merck Sharp & Dohme Laboratory (IA) Corp. For this selection, the guidelines of the G-BIOF 02 Guide of the ISP was used: Guide to qualify for bio-exemption of comparative bioavailability studies and the Identification of the behavior in the process and the quality of the product plus the use of the Process Capability Index (Cp / Cpk). In addition, an Analysis was developed previously of Risk through Failure Mode & Effects Analysis (FMEA). The results obtained are the following: -The previous use of FMEA allows to elucidate the possible failure modes during the manufacturing process and that the actions taken to mitigate the risks due to the formulation and process change were correct. -The measurement of the capacity index of the process (Cp / Cpk) and the comparison of the results obtained in the controls in manufacturing process and the fulfillment of quality specifications between the lots of validation, allowed identifying which of the three lots has a better behavior to go to the Comparative Bioavailability study. -The use of the Guidelines of the Guide G-BIOF 02 of the ISP allowed to identify the product under study Losartán 50 mg coated tablets as a soluble molecule, of low permeability; with dissolution profiles and a factor of similarity (f2) suggesting a similar behavior (f2> 50) to the Cozaar Reference product 50 mg coated tablets at certain pHs, but not all. From the above, none could go to study of Comparative Bioavailability, for the non-compliance of this last item, requirement for Synthon Chile.