Obtención de un prototipo de un comprimido recubierto genérico de un agente bradicardico
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2019Metadata
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Morales Valenzuela, Javier Eduardo
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Obtención de un prototipo de un comprimido recubierto genérico de un agente bradicardico
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Abstract
El objetivo del trabajo fue desarrollar un prototipo de un comprimido recubierto genérico de
liberación inmediata de clorhidrato de ivabradina 7,5 mg para el tratamiento sintomático de angina
de pecho estable y el tratamiento de insuficiencia cardiaca crónica. Los principios de QbD (Quality
by designe) y DoE (Designe of experiments) fueron utilizados en alguna de las fases de desarrollo
para obtener este producto genérico equivalente terapéutico al innovador.
Primeramente, se realizó un estudio del medicamento innovador, realizando y evaluando distintos
test físico químicos, para su caracterización. Adicionalmente se realizó un estudio de estabilidad
del medicamento innovador para conocer y evaluar su comportamiento en el tiempo. Luego de su
caracterización, se comenzó con la fase de desarrollo farmacéutico, la cual comienza con un estudio
del perfil de atributos de calidad deseados para el medicamento genérico, en paralelo se realizaron
las actividades de transferencia analíticas y un estudio piloto de Bioequivalencia, en el cual se
testearon algunos de los prototipos iniciales obtenidos durante el desarrollo de la formulación, con
el objetivo de determinar el comportamiento in vivo del medicamento genérico. Luego de los
resultados del estudio piloto de Bioequivalencia, se continuó con el desarrollo de la formulación y
del proceso de manufactura, para finalmente definir el material de envase primario y luego realizar
los estudios de estabilidad.
Para poder dar inicio al desarrollo, se realizó la transferencia de la metodología analítica desde el
sitio “donor” Laboratorio Synthon (sede España) al laboratorio “receptor”, Synthon Chile.
Los resultados de nuestro estudio dan cuenta que:
Respecto al proceso de amorfización, una proporción 1:1 entre β-cyclodextrina: ivabradina,
permite estabilizar el principio activo en forma amorfa en el producto terminado.
En base a los resultados obtenidos en el estudio piloto de bioequivalencia, la liberación del
principio activo (perfiles de disolución) en su forma amorfa, en proporción 1:1 y 1:2 desde el
producto terminado, muestra una biodisponibilidad similar al medicamento innovador para los
parámetros farmacocinéticos (Cmáx y AUC).
Como proceso de manufactura se seleccionó la granulación húmeda en lecho fluido por Top spray,
estableciéndose que el espacio de diseño para velocidad de atomización: 10 – 30 rpm (10.2 – 27,5 g/min aprox.) tamaño de malla: 0.5 mm – 1.1 mm y dureza: 60 N – 140 N, para esta escala. Por su
simplicidad, se considera que el proceso es reproducible a escala industrial.
Se proponen como materiales de envase blísters Triplex 120/Alu y Alu/Alu para empaque de los
lotes de registro y comerciales de acuerdo con los resultados de los estudios de estabilidad a
40ºC/75% RH.
Finalmente, en base a los resultados obtenidos, se concluye que tanto la fórmula como el proceso
de fabricación son aptos para realizar el escalamiento a escala industrial, para posteriormente,
validar el proceso productivo, realizar estudio de bioequivalencia, estudio de estabilidad GMP y
registro en los territorios definidos. This thesis describes the development of ivabradine (abbreviated as IVA) 7.5 mg immediate release
(IR) film-coated tablets, for the symptomatic treatment of stable angina pectoris and treatment of
chronic heart failure, in order to obtain a fully substitutable generic version.
Ivabradine hydrochloride, also known as S-16257-2, is the hydrochloride salt preparation of
Ivabradine, a selective bradycardic agent. Ivabradine is a novel medication used for the
symptomatic management of stable angina pectoris. It is marketed by Laboratories Servier, S.L.
under the trade names Procoralan® (worldwide), Coralan® (in Hong Kong, Singapore, Australia
and some other countries), Corlentor® (in Armenia, Spain, Italy and Romania) and Coraxan® (in
Russia and Serbia). It is also marketed in India under the brand names Ivabid® and Bradia®.
Ivabradine acts by reducing the heart rate via specific inhibition of the funny channel, a mechanism
different from beta blockers and calcium channel blockers, two commonly prescribed antianginal
drugs.
Ivabradine has a moderate clinical profile. It has the same effectiveness as beta-blockers, but
displays more adverse events. Therefore, beta-blockers will remain the first line symptomatic
treatment for stable angina pectoris, but ivabradine has earned a niche position for a specific
indication. Heart rate, a major determinant of angina in coronary disease, is also an important
predictor of cardiovascular mortality. Lowering heart rate is therefore one of the most important
therapeutic approaches in the treatment of stable angina pectoris. Heart rate is determined by
spontaneous electrical pacemaker activity in the sinoatrial node controlled by the If current.
Ivabradine is the first specific heart rate-lowering agent that has completed clinical development
for stable angina pectoris. It is selective for the If current, lowering heart rate at concentrations that
do not affect other cardiac ionic currents. Specific heart-rate lowering with ivabradine reduces
myocardial oxygen demand, simultaneously improving oxygen supply. Ivabradine has no negative
inotropic or lusitropic effects, preserving ventricular contractility, and does not change any major
electrophysiological parameters unrelated to heart rate.
Ivabradine was approved by the European Medicines Agency in 2005. It is indicated for the
symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm who
cannot take beta blockers. It is also indicated in combination with beta-blockers in patients
inadequately controlled by beta-blocker alone and whose heart rate exceeds 60 beats per minute.
Adding ivabradine to heart failure medication decreases both cardiovascular death rate and risk of
hospitalization for heart failure. In some countries ivabradine was approved for the treatment of
chronic heart failure NYHA II to IV class with systolic dysfunction, in patients with sinus rhythm
and whose heart rate is ≥75 bpm, in combination with standard therapy including beta-blocker
therapy or when beta-blocker therapy is contraindicated or not tolerated.
Procoralan® is available in two dosage strengths: 5 mg and 7.5 mg. Tablets must be taken orally
twice daily i.e. once in the morning and once in the evening during meals.
The scope of this study is to provide, according to the Note for Guidance on Pharmaceutical
development (ICH Q8)5, a scientific understanding to support the establishment of the generic
formula, manufacturing process method and product specifications.
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Tesis Magíster en Ciencias Farmacéuticas
Identifier
URI: https://repositorio.uchile.cl/handle/2250/201393
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