Implementación, desarrollo y validación de un método analítico, y evaluación de la concentración de antioxidante para una formulación genérica de comprimidos de Everolimus en el marco de las exigencias requeridas para su registro en la Comunidad Europea

Abstract

El presente trabajo fue realizado en Laboratorio Synthon Chile Ltda., parte del holding de Synthon, compañía farmacéutica de origen holandés, dedicada al desarrollo, registro, producción y comercialización de productos genéricos bioequivalentes a nivel mundial, donde se llevan a cabo diferentes actividades de investigación y desarrollo sobre las distintas categorías de medicamentos, con un foco especial en cáncer y esclerosis múltiple. [7] El objetivo de trabajo es generar una parte de la información contenida en el dossier de registro (CTD, Common technical document”) a presentar por Synthon Holding en la comunidad europea para lograr la aprobación de comercialización del producto terminado de Everolimus. Como antecedente, Everolimus es un fármaco que tiene como indicaciones el cáncer de mama, tumores neuroendocrinos (TNE) de origen pancreático y gastrointestinal[8]; El producto originador actualmente se encuentra comercializado por el laboratorio farmacéutico multinacional Novartis como Afinitor® en Europa y estados unidos (EEUU) en la forma farmacéutica de tabletas de liberación inmediata de dosis 2,5; 5 y 10 mg [9]. La información a obtener en este trabajo contempla la implementación, desarrollo y validación de un método analítico para evaluar el producto terminado de Everolimus en las diversas etapas del desarrollo del producto como en el soporte a la validación de procesos, al programa de estabilidades y dar soporte a los análisis de liberación realizados por el departamento de control de calidad. Este último punto presenta una alta criticidad, ya que determinará, en base a las especificaciones de producto terminado establecidas, si el producto puede o no ser liberado para su comercialización en los mercados que se estime conveniente por parte la empresa, permitiendo entregar la seguridad, calidad y eficacia que se espera de un producto genérico bioequivalente desarrollado por Synthon Holding. Además, el método analítico validado permitió defender uno de los primeros cuestionamientos generados a la formulación desarrollada del producto genérico, ya que en este proyecto también se estudió y evaluó el comportamiento del producto terminado en función de la concentración de antioxidante (butilhidroxitolueno) existente en la formulación para lograr de esta manera cumplir con el marco de exigencias requeridas para su registro en la Comunidad Europea. En base a los resultados y discusiones obtenidos en este trabajo, se ha logrado cumplir con los objetivos generales y específicos planteados inicialmente, abordando la implementación, desarrollo y validación de un método analítico para la determinación de los analitos de interés para este producto como lo son Everolimus, Everolimus isómero, butilhidroxitolueno (antioxidante) e impurezas especificas e inespecíficas; y la realización de un estudio para evaluar la formulación desarrollada en función de la concentración de antioxidante; todo con la finalidad de que esta información sea incluida en el dossier de registro de este producto en el mercado europeo. Al momento de finalizar este trabajo de tesis se ha logrado obtener la autorización de comercialización en Europa del producto genérico de Everolimus, ya que estas y otras aristas analíticas han sido presentadas y defendida con éxito frente a las autoridades regulatorias europeas. Además, se ha ampliado la comercialización de este producto en mercados como Irán, Rusia, Corea, Canadá, otros y últimamente se da aprobado por el Instituto de Salud Pública ISP en Chile para comenzar la comercialización a través de Cenabast, farmacias y otros canales de distribución y comercialización existentes en el país.

This thesis was carried out at Laboratorio Synthon Chile Ltda., member of Synthon Holding, a pharmaceutical company of Netherland origin, dedicated to development, registration, production and marketing of bioequivalent generic products worldwide, different activities of Research and Development (R&D) are perform on diverse categories of medicines with special focus on cancer and multiple sclerosis (MS) pathologies. The objective of this work is to generate part of the information contained in the registration dossier (CTD, “Common technical document”) to be presented by Synthon Holding in the European community to achieve marketing approval for Everolimus drug product. As remark, Everolimus is a drug substance whose indications are breast cancer, neuroendocrine tumors (NETs) of pancreatic and gastrointestinal origin; Innovator pharmaceutical product is currently marketed as Afinitor® in Europe and the United States as immediate-release tablets in strengths of 2.5, 5 and 10 mg by a multinational pharmaceutical laboratory called Novartis. The information to be obtained in this work includes the implementation, development and validation of analytical method to evaluate the Everolimus drug product in various development stages such as process validation supporting, stability program and release analyzes carried out by the quality control department. This last point is very important and critical, since it will determine, based on the established finished product specifications, if the product can be released or not to proceed with the commercialization in the scope markets of the company, allowing to have security, quality and efficacy expected from a generic bioequivalent drug product developed by Synthon Holding. In addition, the analytical method to be validated allowed defending one of the first questions generated to the developed formulation of the generic drug product, since this project also studied and evaluated the behavior of the drug product based on the concentration of antioxidant (butylhydroxytoluene) present in the formulation to achieve with the framework of requirements of registration in the European community. Based on the results and discussions obtained in this work, it has been possible to comply the general and specific objectives initially proposed, taking into consideration implementation, development and validation of an analytical method for determining the analytes for the drug product, such as Everolimus, Everolimus isomer, Butylhydroxytoluene (antioxidant) and specific and unspecific impurities; and conducting a study to evaluate the formulation developed based on the concentration of antioxidant; In order to include this information in the registration dossier of this drug product in the European authorities. At the time of completing this thesis project, the authorization to market the generic Everolimus product in Europe has been obtained, since these and other analytical aspects have been successfully presented and defended in the European regulatory authorities. In addition, the commercialization of this product has been expanded in markets such as Iran, Russia, Korea, Canada, others and recently it has been approved by the ISP (“Intituto de Salud Pública”) in Chile to begin marketing through Cenabast, pharmacies and other channels of distribution and commercialization existing in the country.