Alteración del cilio primario por ácido palmítico y sus efectos sobre la mitofagia y función mitocondrial en células N43/5

Abstract

Según la Organización Mundial de la Salud, en el año 2016 la cifra de adultos con sobrepeso alcanzó los 1900 millones a nivel mundial. La acumulación excesiva de tejido graso en el organismo tiene un origen multifactorial, siendo uno de los principales factores una alimentación alta en grasas (HFD, del inglés high fat diet). La HFD es especialmente rica en ácidos grasos saturados (AGsat), los cuales son capaces de atrtavesar la barrera hematoencefálica y ser captados por el cerebro. Alteraciones en los niveles de AGsat pueden causar efectos perjudiciales en la función cerebral. Así, al analizar el contenido lipídico del cerebro de ratones obesos, se observa un aumento en los niveles de AGsat, principalmente de ácido palmítico (PA del inglés palmitic acid) y ácido esteárico (SA del inglés stearic acid) que, en ciertas áreas del cerebro como el hipotálamo, puede favorecer el desarrollo de desórdenes metabólicos como obesidad y diabetes tipo 2. El hipotálamo es una estructura cerebral compleja formada por distintos núcleos. Se ha demostrado que la exposición crónica de AGsat, ya sea por HFD o por PA, altera su control sobre el balance energético. Específicamente, en el núcleo arcuato existe una red neuronal que controla el consumo calórico, entre otros aspectos del metabolismo. Dos poblaciones neuronales están especializadas en sensar el estado nutricional y efectos opuestos sobre el comportamiento alimenticio: las neuronas anorexígenas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y las neuronas orexígenas que expresan el péptido relacionado a Agouti (AgRP) y el neuropéptido Y. Para el estudio específico de las neuronas POMC, se utilizó la línea celular N43/5 inmortalizada a partir de cultivos primarios de hipotálamo. La acumulación de AGsat en el hipotálamo, especialmente el PA, causa una disminución de la respuesta autofágica y mitofágica. Específicamente, en neuronas POMC expuestas a AGsat se produce un bloqueo del flujo autofágico y disfunción mitocondrial. Sumado a esto, en algunos tipos de células neuronales la exposición a PA también altera la función mitocondrial. Además, la inhibición de la autofagia en otros tipos neuronales produce cambios en la dinámica mitocondrial. En neuronas POMC la autofagia es necesaria para el adecuado funcionamiento de estas, ya que su inhibición disminuye su respuesta anorexígena. A su vez, un estudio reciente demostró que el flujo autofágico y la sensibilidad a la insulina se inhiben en neuronas hipotalámicas N43/5 expuestas a PA. Estos antecedentes destacan el papel de la autofagia en las neuronas POMC y cómo este proceso se ve afectado por AGsat. Sin embargo, no hay antecedentes de cuál es el estado del proceso mitofágico en estas neuronas al exponerse a AGsat, especialmente a PA.