Variantes genéticas asociadas al metabolismo del arsénico, su efecto sobre el estrés oxidativo y la función renal en individuos expuestos por ingesta de agua en poblaciones del Caribe Colombiano

Abstract

La exposición al arsénico es catalogada como una gran amenaza para la salud pública, debido a los efectos nocivos causados por este metaloide, que van desde la hiperpigmentación, enfermedades cardiovasculares y hasta la aparición de cáncer, dependiendo de la dosis y tiempo de exposición. En el proceso de metabolización de este metaloide intervienen distintos grupos de enzimas: la purina nucleósido fosforilasa (PNP); arsénico 3 metiltransferasa (As3MT); algunas clases de enzimas de la familia glutatión-S-transferasa (GST); y la metiléntetrahidrofolato reductasa (MTHFR), responsables de reacciones de oxidación, reducción y metilación oxidativa del arsénico inorgánico para obtener los compuestos MMA y DMA, que son excretados por vía urinaria. Cabe destacar que la capacidad metabólica individual puede verse afectada por factores como la dosis de exposición al arsénico, dieta, sexo, tabaquismo y consumo de alcohol. Por lo que es fundamental estudiar el efecto de una exposición crónica al arsénico sobre el estrés oxidativo y alteraciones de la función renal, cuando se está en presencia de variantes genéticas de las diferentes enzimas asociadas en la metabolización de este metaloide. Por consiguiente, el objetivo de esta investigación fue evaluar la asociación entre las variantes genéticas participantes en el metabolismo del arsénico con la capacidad de resistencia al daño oxidativo y sus efectos sobre la función renal en individuos expuestos por ingesta de agua. En este estudio fue realizado un muestreo en dos poblaciones del departamento del Atlántico en Colombia entre los años 2019 y 2020. Para estimar el promedio de la dosis de exposición diaria fue utilizado el índice LADD, el cual relaciona la concentración del arsénico en agua por espectrofotometría de fluorescencia atómica, la frecuencia y duración de la exposición, esperanza de vida y peso de cada individuo. Las variantes genéticas de MTHFR, GSTO2, As3MT y GSTP1 fueron determinadas mediante real time PCR asociado a sondas TaqMan®, mientras que los genotipos nulos GSTT1 y GSTM1 se obtuvieron mediante PCR convencional. La capacidad de resistencia al daño oxidativo se midió utilizando el Poder Antioxidante Reductor del Hierro (FRAP) en plasma y la función renal se determinó por la escala CDK Stage obtenida a partir de la velocidad de filtración glomerular. Los datos se analizaron por regresión lineal en Stata 14.0. Los resultados del modelo multivariable para FRAP mostró que las variantes estudiadas explican en un 12,2 % el aumento en el estrés oxidativo de la población (p = 0,01). Mientras que, en el modelo multivariable para daño renal solo es capaz de explicar en un 9,6 % el daño renal que presentó la población (p = 0,03). Por lo que dentro de las conclusiones obtenidas del estudio la exposición al arsénico por ingesta de agua y las variantes no genéticas como la edad y el consumo de mariscos pueden causar una disminución de la capacidad de resistencia al daño oxidativo pero esta exposición aún no es consistente para explicar el daño renal en la población. Por otra parte, para el caso de las variantes genéticas analizadas, no se pudo establecer una relación sobre su efecto en el estrés oxidativo y alteraciones sobre la función renal.

Exposure to arsenic is classified as a major threat to public health, due to the harmful effects caused by this metalloid, ranging from hyperpigmentation, cardiovascular diseases, to the appearance of cancer, depending on the dose and time of exposure. Different groups of enzymes intervene in the metabolization process of this metalloid: purine nucleoside phosphorylase (PNP); arsenic 3 methyltransferase (As3MT); some classes of enzymes of the glutathione-S-transferase (GST) family; and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), responsible for oxidation, reduction, and oxidative methylation reactions of inorganic arsenic to obtain the compounds MMA and DMA, which are excreted through the urine. It should be noted that individual metabolic capacity can be affected by factors such as the dose of arsenic exposure, diet, gender, smoking and alcohol consumption. Consequently, it is essential to study the effect of chronic exposure to arsenic on oxidative stress and alterations in kidney function, when there are genetic variants of the different enzymes associated with the metabolization of this metalloid. Therefore, the objective of this research was to evaluate the association between the genetic variants involved in arsenic metabolism with the capacity for resistance to oxidative damage and its effects on kidney function in individuals exposed through water consumption. In this study was carried out sampling two populations of the department of Atlántico in Colombia between 2019 and 2020. To estimate the average daily exposure dose, the LADD index was used, which associates the concentration of arsenic in water by spectrophotometry of atomic fluorescence, the frequency and duration of exposure, life expectancy and weight of each person. The genetic variants of MTHFR, GSTO2, As3MT and GSTP1 were determined by real time PCR associated with TaqMan® probes, while the null genotypes GSTT1 and GSTM1 were obtained by Conventional PCR. The ability to resist oxidative damage was measured using Iron Reducing Antioxidant Power (FRAP) in plasma and renal function was determined by the CDK Stage scale obtained from the glomerular filtration rate. Data were analyzed by linear regression in Stata 14.0. The results of the multivariate model for FRAP showed that the studied variants explain 12.2% of the increase in oxidative stress in the population (p = 0.01). While, in the multivariate model for kidney damage, it is only able to explain 9.6% of the kidney damage presented by the population (p = 0.03). Therefore, within the conclusions obtained from the study, exposure to arsenic through water intake and non-genetic variants such as age and seafood consumption can cause a decrease in the capacity to resist oxidative damage, but this exposure is still not consistent in explaining kidney damage in the population. On the other hand, in the case of the genetic variants analyzed, a relationship could not be established regarding their effect on oxidative stress and alterations in kidney function.