Disminución de disolventes residuales de una dispersión sólida de un medicamento antineoplásico para la validación del proceso en etapa comercial

Abstract

EV es un fármaco inmunosupresor utilizado en el tratamiento de varios tipos de cáncer entre ellos renal y de mama, además es utilizado en esclerosis tuberosa. En Synthon Chile se fabrica comprimidos de EV 10 mg. El proceso de manufactura se divide en dos etapas generales: fabricación de EV granulado y fabricación de comprimidos. La fabricación de EV granulado consiste en una dispersión sólida utilizando hipromelosa como vehículo (“carrier”) y disolventes etanol y cloruro de metileno mediante un equipo de secador rotativo/de paletas de vacío (PVD, del inglés: Paddle Vacuum Dryer). Debido a la toxicidad que puede generar los disolventes, se fijan límites de residuos de estos, los cuales deben cumplir valores definidos en USP. Para definir los parámetros de proceso de EV granulado se realizaron placebos de prueba, no se utilizó producto con principio activo, dado su alto costo. Los placebos obtuvieron resultados de disolventes residuales inferiores a los límites de las especificaciones de producto por lo que posterior a la fabricación de placebos, se realizó un lote confirmatorio utilizando principio activo. El lote confirmatorio obtuvo valores superiores a los límites de especificación en ambos disolventes residuales, etanol y cloruro de metileno, es por esto que se requiere modificar el proceso y posteriormente ejecutar la validación correspondiente para obtener un producto que cumpla con la calidad y seguridad deseada. Se identificaron los “Atributos críticos de calidad” (CQAs, del inglés Critical Quality Attributes), los cuales son disolventes residuales, Pérdida por Secado de granulado, dureza, disolución, uniformidad de dosis, impurezas y valoración EV y BHT para asegurar que los cambios no impactaran la calidad del producto en su forma farmacéutica final e se identificaron las potenciales causas que impactaron en la correcta eliminación de estos disolventes. Se realizó un lote confirmatorio, el cual obtuvo valores de etanol y cloruro de metileno bajo el límite de especificación cumpliendo además las demás especificaciones de producto terminado por lo que se realizó la validación de proceso de manufactura utilizando tres lotes en total. Las modificaciones al proceso planteadas obtuvieron un producto con la calidad adecuada cumpliendo todas las especificaciones del producto terminado.

EV is an immunosuppressant drug used in the treatment of several types of cancer, including renal and breast cancer, and is also used in tuberous sclerosis. Synthon Chile manufactures EV 10 mg tablets. The manufacturing process is divided into two general stages: manufacture of granulated EV and manufacture of tablets. The manufacture of granulated EV consists of a solid dispersion using hypromellose as a carrier and solvents ethanol and methylene chloride using rotary/paddle vacuum dryer (PVD) equipment. Due to the toxicity that can be generated by solvents, solvent residue limits are set, which must comply with USP defined values. To define the process parameters of granulated EV, placebo tests were carried out; no product with active ingredient was used, due to its high cost. The placebos obtained results of residual solvents below the limits of the product specifications, so after the manufacture of placebos, a confirmatory batch was made using active ingredient. The confirmatory batch obtained values above the specification limits in both residual solvents, ethanol and methylene chloride, which is why it is necessary to modify the process and subsequently perform the corresponding validation to obtain a product that complies with the desired quality and safety. The "Critical Quality Attributes" (CQAs) were identified, which are residual solvents, loss on drying of granulate, hardness, dissolution, uniformity of dosage , impurities, assay EV and BHT to ensure that the changes did not impact the quality of the product in its final pharmaceutical form and the potential causes that impacted on the correct elimination of these solvents were identified. A confirmatory batch was carried out, which obtained ethanol and methylene chloride values below the specification limit while complying with the other finished product specifications, so the validation of the manufacturing process was carried out using three batches in total. The modifications to the process obtained a product with the appropriate quality, meeting all the specifications of the finished product.