Transferencia mitocondrial artificial de plaquetas en osteoartritis : evaluación in vitro de su potencial terapéutico en condrocitos derivados de pacientes

Abstract

La osteoartritis (OA) es una enfermedad articular crónica y progresiva caracterizada por dolor, inflamación y rigidez en el movimiento, cuya incidencia y prevalencia han aumentado significativamente en los últimos años. Esta condición se distingue por la degeneración del cartílago articular, un tejido esencial para el soporte mecánico de la articulación que carece de capacidad regenerativa. Los condrocitos, células responsables de mantener la matriz extracelular (MEC) del cartílago articular, ven comprometida su función mitocondrial y celular en la OA, lo que afecta la integridad del tejido cartilaginoso. Actualmente, no existe una cura para esta enfermedad, y los tratamientos disponibles son mayormente paliativos, lo que ha impulsado la investigación de nuevas terapias que tengan efectos condrogénicos, es decir, que promuevan la síntesis de cartílago por los condrocitos. Una de las estrategias en estudio es la transferencia mitocondrial (TM) artificial, donde mitocondrias de células donadoras se incorporan a células receptoras. Esta técnica ha mostrado ser prometedora en diversas patologías. En la búsqueda de un tipo celular adecuado como donante mitocondrial, las plaquetas emergen como candidatas debido a su metabolismo mitocondrial activo, su abundancia, fácil obtención y evidencia de realizar TM con efectos documentados a nivel celular y mitocondrial. En este contexto, se plantea la hipótesis de que la TM artificial de mitocondrias derivadas de plaquetas hacia condrocitos derivados de pacientes con OA promueve efectos condrogénicos y mejora el metabolismo oxidativo in vitro. En este estudio, se demostró que los condrocitos derivados de pacientes con OA son capaces de internalizar mitocondrias aisladas de plaquetas a distintas proporciones. Respecto a los efectos condrogénicos, con la TM artificial se sugieren cambios en la expresión de factores catabólicos como metaloproteasas de matriz, aunque no en los productos estructurales que componen la MEC. De manera interesante, se sugieren cambios en la distribución de agrecano. Además, hay una disminución de la citoquina proinflamatoria IL-1b. No obstante, no se observaron cambios en la función mitocondrial, ya que el potencial de membrana y en la tasa de respiración mitocondrial se mantuvieron estables tras la TM. Estos resultados sugieren que la TM artificial puede inducir efectos condrogénicos y antiinflamatorios en condrocitos de pacientes con OA. Aunque no se observaron cambios en la función mitocondrial, se destaca el potencial de la TM como intervención terapeútica para la OA y otras patologías asociadas con la disfunción mitocondrial.

Osteoarthritis (OA) is a chronic and progressive joint disease characterized by pain, inflammation, and movement stiffness, with its incidence and prevalence having significantly increased in recent years. One of the hallmarks of OA is the degeneration of the articular cartilage, a crucial tissue for mechanical support in the joint that lacks regenerative capacity. Chondrocytes, the cells responsible for maintaining the extracellular matrix (ECM) of the cartilage, experience compromised mitochondrial and cellular function in OA, affecting the integrity of the cartilage tissue. Currently, there is no cure for this disease, and the available treatments are only palliative. This has driven research into new therapies with chondrogenic effects, that is, therapies that promote cartilage synthesis by chondrocytes. One of the novel strategies under investigation is artificial mitochondrial transfer (MT), where mitochondria from donor cells are incorporated into recipient cells. This approach has shown promising effects in several pathologies. In the search for an appropriate donor cell type for MT, platelets, emerge as candidates due to their active mitochondrial metabolism, abundance, easy accessibility, and evidence of performing MT with documented effects at the cellular and mitochondrial levels. In this context, it is hypothesized that artificial MT from platelets to chondrocytes derived from OA patients promotes chondrogenic effects and enhances oxidative metabolism in vitro. In this study, it was demonstrated that chondrocytes derived from OA patients are capable of internalizing mitochondria isolated from platelets at different ratios. Regarding chondrogenic effects, artificial MT suggests changes in the expression of catabolic factors such as matrix proteases, though not in structural ECM products. Interestingly, changes in aggrecan distribution are also suggested. Additionally, there is a decrease in the proinflammatory cytokine IL-1b. However, no changes in mitochondrial function were observed, as the membrane potential and mitochondrial respiration rate remained stable after MT. These results suggest that artificial MT may induce chondrogenic and anti-inflammatory effects in chondrocytes from OA patients. Although no changes in mitochondrial function were observed, the potential of TM as a therapeutic intervention for OA and other pathologies associated with mitochondrial dysfunction is highlighted.