Propuesta de variables a incluir en un modelo farmacocinético poblacional de amikacina en paciente crítico pediátrico

Abstract

Introducción: Amikacina es un antibiótico ampliamente utilizado en los esquemas de tratamiento de las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). Monitorizar sus niveles plasmáticos permite cumplir objetivos farmacológicos de eficacia y seguridad. Sin embargo, entre los pacientes críticos pediátricos, existe una alta variabilidad fisiopatológica que condiciona la dosificación inicial de amikacina, retardando la obtención de niveles adecuados. Por esta razón, es necesario identificar covariables que influyen sobre su farmacocinética y con ello facilitar el desarrollo de un modelo farmacocinético poblacional en el paciente crítico pediátrico con el que se pueda optimizar su dosificación. Metodología: Un estudio analítico observacional prospectivo y retrospectivo fue realizado sobre monitorizaciones plasmáticas de amikacina en los pacientes de la Unidad de Paciente Crítico Pediátrico (UPCP) del Hospital Exequiel González Cortés (HEGC) entre mayo y octubre 2018. Pacientes de más de 1 mes de vida que recibieron tratamiento con amikacina por sospecha o confirmación de infección por microorganismos gram negativos y que tuvieron >1 monitorización de amikacina a distintos tiempos desde la administración de amikacina (1,5; 2; 3,5; 6; 8 y 24 horas) fueron incluidos. Pacientes en terapia de reemplazo renal fueron excluidos. Considerando el modelo farmacocinético de 1 compartimento, se calcularon los parámetros farmacocinéticos para cada paciente y para la muestra total de estos. Los parámetros farmacocinéticos volumen de distribución aparente (Vd), clearance (Cl), tiempo de vida media de eliminación (T ½) y concentración plasmática máxima (Cmáx) fueron estimados a través del método bayesiano usando el programa Precise PK®. Los pacientes fueron clasificados en función de condiciones clínico-fisiopatológicas específicas para analizar posibles asociaciones entre dichas condiciones y la variabilidad farmacocinética de amikacina, comparando cada grupo de pacientes con un grupo control que no presentó dicha condición clínico-fisiopatológica durante la monitorización de amikacina. La correlación entre distintas covariables con Vd y Cl (edad, talla peso, superficie corporal (SC), débito urinario (DU), balance hídrico acumulado (BHA), creatinina plasmática (CrPL), nitrógeno ureico (BUN) y clearance de creatinina (ClCr)) se estudió a través de regresiones lineales y no lineales. Adicionalmente, el cumplimiento de los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD) fue evaluado estableciendo como meta terapéutica una relación entre concentración plasmática máxima y concentración inhibitoria mínima (Cmáx/CIM) > 8-10 y una relación entre el área bajo la curva concentración plasmática versus tiempo y CIM (ABC/CIM) > 70. Los datos fueron analizados en GraphpadPrism® 8.0.1 y Excel 2013®. Se definió un valor-p con umbral alfa de 0,05 para determinar diferencias con significancia estadística entre grupos comparados utilizando Mann-Whitney. Resultados: Se analizaron 146 monitorizaciones de amikacina en 86 pacientes, las que incluyeron un total de 294 niveles plasmáticos registrados. La mediana y rango intercuartílico (RIQ) de edad y peso fueron de 1,6 [16] años y 11 [81] kg, respectivamente. Los pacientes recibieron una dosis diaria promedio de amikacina de 15 mg/kg. Una prevalencia de clearance renal aumentado (CRA) en un 62% de las monitorizaciones fue encontrada, asociándose a una concentración plasmática de amikacina significativamente menor a todos los tiempos. Los parámetros farmacocinéticos individuales estimados fueron 1,6 [22,6] L/h para Cl; 0,36 [5,82] L/kg para Vd; 108 [490] mg*h/L para ABC; 1,8 [7,7] h para T ½ y 38,8 [71,6] mg/L para Cmáx. Los pacientes con shock séptico/sepsis mostraron tener una menor exposición global a amikacina comparados con su grupo control (ABC = 82,5 mg*h/L versus 104,2 mg/h/L; valor-p = 0,0038), mientras que los pacientes con enfermedad oncohematológica activa mostraron un Cl elevado en relación a su control (5,05 L/h versus 1,57 L/h; valor-p = <0,0001). Tanto los pacientes con Síndrome de Down como aquellos con uso de DVA-diuréticos mostraron parámetros Vd y T ½ significativamente mayores en comparación con su grupo control respectivo (Vd = 0,42 L/kg versus 0,33 L/kg, valor-p = 0,0110; Vd = 0,37 L/kg versus 0,33 L/kg, valor-p = 0,0200 y T ½ = 2,2 h versus 1,7 h, valor-p = 0,0062; T ½ = 1,9 h versus 1,5 h, valor-p = 0,0007, respectivamente), mientras que el Cl obtenido para ambos grupos demostró ser significativamente menor en dicha comparación (Cl = 0,86 L/h versus 1,69 L/h; valor-p = 0,0286 y 1,58 L/h versus 1,80 L/h, valor-p = 0,0159, respectivamente). El cumplimiento FC/FD para Cmáx/CIM fue mayor que para ABC/CIM en todos los análisis. Se identificó correlación entre Cl y la edad, talla, peso y SC, mientras que Vd mostró correlación con la edad, peso y SC. Conclusión: Diversas variables podrían influir sobre la farmacocinética de amikacina. El CRA podría disminuir la efectividad de la terapia antimicrobiana, por lo que se recomienda su pesquisa al ingreso del paciente a la unidad. Cmáx/CIM es útil como estimador de eficacia, contrario a lo obtenido para ABC/CIM en este trabajo. Se proponen como covariables influyentes para Vd la edad, peso, SC, diagnóstico de Síndrome de Down, enfermedad oncohematológica activa y uso de DVA-diuréticos, mientras que para Cl la edad, peso, SC, talla, BHA (+), diagnóstico de Síndrome de Down, enfermedad oncohematológica activa, uso de DVA-diuréticos y CrPL sobre nivel normal.

Introduction: Amikacin is an aminoglycoside antibiotic widely used in Intensive Care Units (ICU) treatment scheme. Therapeutic amikacin monitoring helps to obtain efficacy and safety treatments. However, critically ill pediatric patients have a high pathological and physiological variability that affect the initial dosage of amikacin, obtaining inadequate amikacin plasma levels. It is necessary to evaluate covariates that influence on the pharmacokinetics to develop a pharmacokinetic population model in the critical pediatric patient to optimize the dosage regimen. Methodology: An observational prospective and retrospective analytical study conducted at Exequiel González Cortés Hospital between May and October 2018, based on therapeutic amikacin plasma monitoring in pediatric patients of the Critical Care Unit. Pediatric patients over 1 month-old who received amikacin treatment for suspicion or confirmation of infection by gram-negative microorganisms, and who had > 1 amikacin monitoring at different times since the administration of amikacin (1.5, 2, 3.5, 6, 8 and 24 hours), were included. Patients in renal replacement therapy were excluded. Pharmacokinetic model of 1 compartment was considered to calculate the pharmacokinetic parameters. The pharmacokinetic parameters volume of distribution (Vd), clearance (Cl), half-life (T½) and maximal concentration (Cmax) were estimated using the Bayesian method by Precise PK® software. Patients were classified according to specific clinical-pathophysiological conditions to analyze possible associations between those conditions and the pharmacokinetic variability of amikacin. The correlation between different covariables with Vd and Cl was determined by linear and non-linear regressions. Additionally, compliance with the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters (PK/PD) were evaluated. PK/PD therapeutic goal of the relation between maximal plasmatic concentration and minimal inhibitory concentration (Cmax/CIM) > 8-10; and a relation among the area under de plasma level-time curve versus time and CIM (AUC/CIM) > 70 were defined. Data were analyzed in GraphpadPrism® 8.0.1 and Excel 2013®. Results: 146 monitoring of amikacin were analyzed in 86 patients, including a total of 294 registered plasma levels. The median and interquartile range (RIQ) of age and weight were 1.6 [16] years and 11 [81] kg, respectively. Patients received an average daily dose of amikacin of 15 mg/kg. A prevalence of augmented renal clearance (ARC) was found in 62% of the monitoring, which was associated with a significantly lower plasma concentration of amikacin at all times. The estimated individual pharmacokinetic parameters were 1.6 [22.6] L/h for Cl; 0.36 [5.82] L/kg for Vd; 108 [490] mg * h/L for AUC; 1.8 [7.7] h for T ½ and 38.8 [71.6] mg/L for Cmax. Patients with septic shock/sepsis had a lower overall exposure to amikacin compared with their control group (AUC = 82.5 mg * h/L versus 104.2 mg* h/L, p-value = 0.0038), while patients with active onco-hematological disease showed a significantly elevated Cl in relation to its control (5.05 L/h versus 1.57 L/h, p-value = <0.0001). Both patients with Down syndrome and those who use DVA-diuretics showed significantly higher Vd and T ½ compared to their respective control group (Vd = 0.42 L/kg versus 0.33 L/kg, p-value = 0.0110; Vd = 0.37 L/kg versus 0.33 L/kg, p-value = 0.0200 and T ½ = 2.2 h versus 1.7 h, p-value = 0.0062; T ½ = 1.9 h versus 1.5 h, p-value = 0.0007, respectively), while Cl obtained for both groups proved to be significantly lower in the comparation (Cl L / h = 0.86 versus 1.69 L/h, p-value = 0.0286 and 1.58 L/h versus 1.80 L/h, p-value = 0.0159, respectively). The FC/FD compliance for Cmax/CIM was considerably higher than the one for AUC/CIM in all the analyzes. Correlation was identified between Cl and age, height, weight, SC, while Vd was correlated with age, weight and SC. Conclusion: Several variables could influence the pharmacokinetics of amikacin. ARC could decrease the effectiveness of the antimicrobial therapy, that is why it is recommended to research its presence at the patient´s admission to the critical care unit. Cmax/CIM is useful as an estimator of efficacy, contrary to what was obtained for AUC/CIM. However, it is not recommended to underestimate the latter and it is suggested to better investigate its predictive capacity. Age, weight, SC, diagnosis of Down syndrome, active oncohematological disease and use of vasoactive drugs-diuretics are proposed as influential covariables for Vd, while age, weight, SC, height, cumulative positive water balance, diagnosis of Down syndrome, active oncohematological disease, use of vasoactive drugs-diuretics and plasma creatinine at normal level are the ones suggested for Cl.