TGF-β₁ induce la expresión del receptor B1 de kininas en miofibroblastos cardíacos de rata neonata

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de morbi-mortalidad en nuestro país y todas ellas convergen en el proceso de remodelamiento cardíaco. Este proceso implica hipertrofia y pérdida de cardiomiocitos, proliferación y migración de fibroblastos, y diferenciación de éstos a miofibroblastos. Los miofibroblastos son células inducidas frente a daño tisular que se caracterizan por la presencia de α-SMA y complejos de adhesión altamente especializados; expresión de fibronectina ED-A y secreción aumentada tanto de proteínas de la MEC como de citoquinas y factores de crecimiento. El desbalance en la síntesis y degradación de proteínas de la MEC que conduce a la deposición de colágeno se conoce como fibrosis cardíaca. TGF-β1 es una citokina que induce la diferenciación de fibroblasto a miofibroblasto. Las kininas son péptidos proinflamatorios y/o cardioprotectivos. Median sus efectos celulares a través de dos tipos de receptores, B1 y B2, ambos acoplados a proteína G. El daño sostenido y distintas condiciones patológicas provocan la adaptación de una respuesta aguda (B2R) a una respuesta crónica (B1R). La expresión de este receptor es modulada por citokinas y/o factores de crecimiento a través de la vía MAPK y NF-κB. Por antecedentes del laboratorio se sabe que el receptor B2 de kininas está presente tanto en FC como MFC. Sin embargo, no hay antecedentes en la literatura que demuestren la expresión del receptor B1 en MFC. Es por este motivo que decidimos investigar el cambio en la expresión de dicho receptor en FC y MFC obtenidos por estimulación con TGF-β1. Los principales resultados obtenidos demuestran que TGF-β1 induce la expresión del receptor B1 de kininas de manera tiempo y dosis dependiente. Asimismo induce la translocación de éste desde reservorios intracelulares hacia la membrana plasmática. Por otra parte, el cambio de pasaje no sólo produce la diferenciación de FC a MFC sino que también induce la expresión del B1R en nuestro modelo.

Cardiovascular diseases are a major cause of morbidity and mortality in our country and all of them converge in the process of cardiac remodeling. This process implies hypertrophy and loss of cardiomyocytes, proliferation and migration of fibroblasts, and differentiation of the latter to myofibroblast. Myofibroblast are cells induced by tissue injury. These cells are characterized by α-SMA expression, highly specialized adhesion complexes, fibronectin ED-A expression and increased secretion of both extracellular matrix proteins and cytokines. The imbalance between synthesis and degradation of extracellular matrix protein that leads to collagen deposition is named cardiac fibrosis. TGF-β1 is a cytokine that induces fibroblast to myofibroblast differentiation. The kinins are peptides that mediate proinflammatory and cardioprotective effects through two G protein coupled receptors named B1 and B2. The sustained damage and different pathological conditions cause the adaptation of an acute response (B2R) to a chronic response (B1R). The expression of the latter is modulated by cytokines and/or growth factors through MAPK and NF-κB pathways. Background from our laboratory showed that B2 kinin receptor is present both cardiac fibroblast and myofibroblast. However there is no information showing B1 receptor expression in myofibroblasts, that is why we decided investigate the changes in the expression of this receptor in myofibroblast obtained by treatment with TGF-β1. The main results show that TGF-β1 induces the expression of B1 kinin receptor in a time and dose dependent way. In addition, TGF-β1 induces translocation of B1 kinin receptor from intracellular stores to the plasmatic membrane. On the other hand, the passage induces differentiation to myofibroblast and the expression of the B1 kinin receptor in our model.