Transformación de N-(4-hidroxifenil)acetamida por medio de Catálisis Heterogénea

Abstract

La industria farmacéutica es una industria de gran magnitud debido a su naturaleza empresarial la cual dirige sus recursos y esfuerzos en investigación y desarrollo (I+D), y en ventas y propaganda. Esta industria se caracteriza por no dejar de crecer en las últimas décadas, sin embargo, los desechos que esta área genera no son menores y no se posee mucho conocimiento respecto al daño que estos residuos pueden provocar en el medio ambiente. Una forma de aplicar el concepto de desarrollo sostenible es mediante la economía circular y la fabricación sostenible, la cual tiene como objetivo pasar a la investigación práctica a partir de la investigación fundamental. Uno de los medicamentos más vendidos a nivel mundial y nacional es el Paracetamol (N-(4- hidroxifenil)acetamida, nombre en IUPAC), comercializado también como Acetaminofén, Kitadol y Panadol. Al momento en que un medicamento supera su fecha de caducidad se considera en el hogar un medicamento peligroso y desechable, sin embargo, la reactividad del principio activo no disminuye significativamente cuando el medicamento supera su fecha de expiración. En este trabajo de investigación se encontró una reacción de solvólisis capaz de reducir la N-(4- hidroxifenil)acetamida a 4-aminofenol utilizando Cs2CO3 y etanol en tubos de presión de 15 mL a 180 °C por 20 horas, para posteriormente utilizarse en la síntesis orgánicas y en áreas como la estética, la fotografía, y la misma industria farmacéutica. Se optimizó la conversión y rendimiento variando las condiciones de reacción. Además, se probó el alcance de la reacción utilizando distintas amidas como sustratos, 2 de estas fueron sintetizadas en el laboratorio a partir de la N-(4-hidroxifenil)acetamida. Finalmente, para comprobar la reproducibilidad de la reacción, se utilizó como sustrato Kitadol vencido (Laboratorio Chile®) en formato de comprimidos, el cual fue purificado utilizando acetona y etanol como solventes en distintos experimentos, y recristalizado con agua destilada posteriormente, además se utilizó como sustrato Kitadol vencido sin tratamiento. Se obtuvieron resultados similares a la reacción encontrada, verificando la reproducibilidad de los datos. Se emplearon catalizadores en el sustrato como Pd/Al2O3 5% junto a HCOOH/Et3N, y MnO2 con Cs2CO3 en reacciones de hidrogenación catalíticas por transferencia (HCT), obteniendo conversiones y rendimientos más bajos, y con una selectividad distinta hacia el 4-aminofenol. La caracterización y cuantificación de las reacciones fueron realizadas utilizando un cromatógrafo de gases con detector de ionización de llama (GC-FID) y para una caracterización más precisa, se utilizó un espectrómetro de resonancia magnética nuclear (RMN) para análisis de protón y carbono 13 (1H y 13C respectivamente).

The pharmaceutical industry is an industry of great magnitude due to its business nature, which directs its resources and efforts in research and development (R&D), sales and advertising. This industry has been growing steadily in the last decades, however, the waste generated by this area is not minor and there is not much knowledge about the damage that this waste can cause to the environment. One way to apply the concept of sustainable development is through the circular economy and sustainable manufacturing, which aims to move from fundamental research to practical research. One of the best-selling drugs globally and nationally is Paracetamol (N-(4- hydroxyphenyl)acetamide, IUPAC name), also marketed as Acetaminophen, Kitadol and Panadol. When a drug exceeds its expiration date, it is considered a dangerous and disposable drug in the household; however, the reactivity of the active ingredient does not decrease significantly when the drug exceeds its expiration date. In this research work we found a solvolysis reaction capable of reducing N-(4- hydroxyphenyl)acetamide to 4-aminophenol using Cs2CO3 and ethanol in 15 mL pressure tubes at 180 °C for 20 hours, for subsequent use in organic synthesis and in areas such as aesthetics, photography, and the pharmaceutical industry itself. Conversion and yield were optimized by varying the reaction conditions. In addition, the scope of the reaction was tested using different amides as substrates, 2 of these were synthesized in the laboratory from N-(4-hydroxyphenyl)acetamide. Finally, to check the reproducibility of the reaction, expired Kitadol (Laboratorio Chile®) in tablet form was used as substrate, which was purified using acetone and ethanol as solvents in different experiments, and recrystallized with distilled water afterwards, and untreated expired Kitadol was also used as substrate. Results similar to the reaction found were obtained, verifying the reproducibility of the data. Substrate catalysts such as Pd/Al2O3 5% together with HCOOH/Et3N, and MnO2 with Cs2CO3 were used in catalytic transfer hydrogenation reactions (CTH), obtaining lower conversions and yields, and with a different selectivity towards 4-aminophenol. he characterization and quantification of the reactions were performed using a gas chromatograph with flame ionization detector (GC-FID) and for a more precise characterization, a nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometer was used for proton and carbon 13 (1H and 13C, respectively) analysis.