Asociación entre reacciones adversas a tratamientos quimioterapéuticos con fluoropirimidinas y variantes polimórficas en genes codificantes para enzimas implicadas en su metabolización, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado

Abstract

Introducción: El cáncer colorrectal es un problema de salud pública en nuestro país, con 3.330 fallecimientos en 2022. Los principales quimioterapéuticos, 5-fluorouracilo y capecitabina, son efectivos, pero pueden causar reacciones adversas a medicamentos (RAMs) severas, incluyendo hospitalización o muerte, lo que requiere una administración cautelosa. Factores como edad, etnia, interacciones farmacológicas y comorbilidades explican parcialmente la variabilidad en las respuestas, pero estudios recientes destacan el rol de variantes genéticas en estas. Polimorfismos presentes en DPYD, relacionado con la eliminación de estos fármacos, no explican completamente las RAMs debido a su baja frecuencia. Por ello, actualmente se investigan otros genes como CES1, CDA, TYMP, UMPS y TYMS, cuyas variantes podrían predecir la toxicidad de capecitabina y 5-FU, aportando al entendimiento de las reacciones adversas. Objetivo: Determinar si la presencia de variantes polimórficas en los genes CES1 (rs2244613, rs7187684), CDA (rs10916825, rs532545), TYMP (rs11479), UMPS (rs4678145), DPYD (rs3918290) y TYMS (rs2853741), se asocian de forma individual y/o combinada con el desarrollo de reacciones adversas a tratamiento basado en 5-fluorouracilo, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Metodología: Este estudio es de tipo retrospectivo, observacional de casos y controles con identificación de caso incidente en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Las muestras fueron genotipificadas para los polimorfismos propuestos a través de sondas TaqMan® y qPCR. La asociación de cada genotipo con las reacciones adversas al tratamiento se evaluó a través de regresiones lineales univariables. Finalmente se incluyeron variables genéticas y no genéticas en análisis de regresión logística multivariable para generar un modelo predictor de riesgo de presentar RAMs. Resultados: De los 8 polimorfismos genéticos estudiados en 92 pacientes, se identificaron como variables de riesgo para RAMs: el alelo T de TYMS (rs2853741) para RAMs generales, el genotipo AA de CDA (rs10916825) para RAMs gastrointestinales y el alelo G de TYMP (rs11479) para RAMs hematológicas. El mejor modelo predictivo para RAMs generales incluye el alelo T de TYMS (rs2853741), sexo femenino, etapa IV del cáncer, edad ≥50 años y ausencia de metástasis pulmonar. Para RAMs gastrointestinales, el modelo incorpora los genotipos AA (rs10916825) y CC (rs532545) de CDA, el alelo T de TYMS (rs2853741) y tumor primario en recto. Para RAMs hematológicas, el modelo incluye el alelo G de TYMP (rs11479), sexo femenino, etapa IV, quimioterapia con capecitabina y ausencia de metástasis pulmonar. Conclusiones: En este estudio se logró identificar polimorfismos genéticos involucrados en la metabolización de fluoropirimidinas como factores de riesgo a presentar reacciones adversas a tratamientos quimioterapéuticos basados en 5-FU y capecitabina en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Reflejando un primer avance en cuanto a la consideración de estos single nucleotide polimorphism dentro de la dosificación personalizada de estos fármacos.

Introduction: Colorectal cancer is a significant public health issue in our country, with 3,330 deaths in 2022. Main treatments, such as 5-FU and capecitabine, are effective but can cause severe adverse drug reactions (ADRs), including hospitalization or death, requiring cautious administration. Factors like age, ethnicity, drug interactions, and comorbidities partially explain response variability, but recent studies emphasize genetic variants. Polymorphisms in DPYD, related to drug metabolism, do not fully account for ADRs due to their low frequency. Thus, genes like CES1, CDA, TYMP, UMPS, and TYMS are being investigated for their potential to predict capecitabine and 5-FU toxicity, enhancing understanding of ADRs. Objective: To determine if polymorphic variants in CES1 (rs2244613, rs7187684), CDA (rs10916825, rs532545), TYMP (rs11479), UMPS (rs4678145), DPYD (rs3918290), and TYMS (rs2853741) are individually and/or collectively associated with ADRs to 5-fluorouracil-based treatment in patients with advanced colorectal cancer. Methodology: This retrospective, observational case-control study involved patients with advanced colorectal cancer. Samples were genotyped for the proposed polymorphisms using qPCR. Associations between genotypes and ADRs were evaluated via univariate linear regressions. Genetic and non-genetic variables were included in multivariable logistic regression analyses to develop a predictive model for ADR risk. Results: Of eight polymorphisms studied in 92 patients, risk factors for ADRs were identified: the T allele of TYMS (rs2853741) for general ADRs, the AA genotype of CDA (rs10916825) for gastrointestinal ADRs, and the G allele of TYMP (rs11479) for hematological ADRs. The best predictive model for general ADRs included the T allele of TYMS (rs2853741), female sex, stage IV cancer, age ≥50 years, and absence of lung metastases. For gastrointestinal ADRs, the model included AA (rs10916825) and CC (rs532545) genotypes of CDA, the T allele of TYMS (rs2853741), and primary tumor in the rectum. For hematological ADRs, the model included the G allele of TYMP (rs11479), female sex, stage IV, capecitabine-based chemotherapy, and absence of lung metastases. Conclusions: This study identified genetic polymorphisms involved in fluoropyrimidine metabolism as risk factors for ADRs to 5-FU and capecitabine-based chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer, marking a step toward personalized dosing of these drug.