La administración de alda-1 disminuye el consumo concomitante de alcohol y nicotina en ratas UCHB a través de una reducción del estrés oxidativo cerebral y la neuroinflamación

Abstract

Estudios recientes han mostrado que la administración de Alda-1, un activador farmacológico de la enzima ALDH2, reduce tanto el consumo voluntario de etanol como el de nicotina en ratas UChB. El objetivo de esta tesis fue determinar el efecto de Alda-1 en el consumo concomitante activo de alcohol y nicotina en ratas UChB como también después de un período de abstinencia, así como analizar sus efectos sobre la neuroquímica cerebral y marcadores de estrés oxidativo y neuroinflamación. Ratas UChB fueron expuestas a un paradigma de libre elección entre agua, nicotina (100 mg/L) y etanol 30% durante 20 días, alcanzando un consumo promedio de 17,2 g/kg de etanol y 3,9 mg/kg de nicotina. Luego, los animales fueron tratados vía i.g. con Alda-1 (25 mg/kg; n=15) o vehículo (n=14). La administración de Alda-1 redujo reversiblemente en 75% el consumo activo concomitante de alcohol y nicotina. Luego de 30 días de consumo concomitante, los animales fueron divididos en 4 grupos. Los grupos Alda-1 Abstinencia y Vehículo Abstinencia, fueron privados del acceso a alcohol y nicotina durante 14 días y tratados con Alda-1 o vehículo los últimos 7 días de privación. En el último día de tratamiento se determinó mediante microdiálisis los niveles de glutamato extracelular en el Núcleo Accumbens (NAc), las concentraciones obtenidas resultaron ser similares para Alda-1 y vehículo, 5,0 μM y 6,3 μM respectivamente. Adicionalmente, la determinación de los niveles del transportador GLT-1 en el NAc mostraron una disminución generalizada en comparación al grupo control. En el caso de grupos Alda-1 Re-acceso y vehículo Re-acceso, luego del período de abstinencia se les permitió el re-acceso al etanol y a la nicotina durante 7 días, administrándose Alda-1 o vehículo los últimos 14 días del experimento. Se observó que la administración de Alda-1 no afectó el consumo post abstinencia tanto de etanol como de nicotina. La evaluación de los parámetros de estrés oxidativo cerebral 4-HNE, MDA y razón GSSG/GSH se observó una disminución significativa entre los grupos experimentales respecto al control, indicando una disminución del estrés oxidativo. Por otra parte, al analizar los marcadores de neuroinflamación se encontró que la administración de Alda-1 no se asoció a cambios importantes sobre la reactividad glial evaluada a través de cambios morfológico de astrocitos y microglías en el hipocampo. En conclusión, Alda-1 disminuyó significativamente el consumo crónico de etanol y de nicotina, sin embargo, no presentó efecto alguno sobre la recaída en el consumo estas sustancias ni modificar los marcadores de neuroinflamación y estrés oxidativo evaluados en esta Tesis. Estos hallazgos apoyan el potencial terapéutico parcial de Alda-1 y resaltan la necesidad de explorar mecanismos adicionales.

Recent studies have shown that the administration of Alda-1, a pharmacological activator of the ALDH2 enzyme, reduces both voluntary ethanol and nicotine consumption in UChB rats. This thesis aimed to determine the effect of Alda-1 on the concurrent active consumption of alcohol and nicotine in UChB rats, as well as after a period of abstinence. UChB rats were exposed to a free-choice paradigm between water, nicotine (100 mg/L), and 30% ethanol for 20 days, reaching an average intake of 17.2 g/kg of ethanol and 3.9 mg/kg of nicotine. Subsequently, the animals were treated via intragastric administration (i.g.) with Alda-1 (25 mg/kg; n=15) or vehicle (n=14). Alda-1 administration reversibly reduced the concomitant intake of alcohol and nicotine by 75%. After 30 days of concomitant consumption, the animals were divided into four groups. The Alda-1 Abstinence and Vehicle Abstinence groups were deprived of access to alcohol and nicotine for 14 days and treated with Alda-1 or vehicle during the last 7 days of deprivation. On the final day of treatment, extracellular glutamate levels in the Nucleus Accumbens (NAc) were determined via microdialysis. The concentrations obtained were similar for Alda-1 and vehicle, 5.0 μM and 6.3 μM, respectively. Additionally, levels of the GLT-1 transporter in the NAc showed a generalized decrease compared to the control group. In the Alda-1 Re-access and Vehicle Re-access groups, following the abstinence period, animals were allowed to re-access ethanol and nicotine for 7 days, with Alda-1 or vehicle administered during the final 14 days of the experiment. Alda-1 administration did not affect post-abstinence consumption of either ethanol or nicotine. The evaluation of cerebral oxidative stress parameters 4-HNE, MDA, and the GSSG/GSH ratio showed no significant differences among the groups. However, a general reduction in the levels of these markers was observed compared to the control group. On the other hand, Alda-1 administration was not associated with major changes in glial reactivity, as assessed by morphological changes in astrocytes and microglia in the hippocampus. In conclusion, Alda-1 significantly reduced chronic ethanol and nicotine intake. However, it did not affect relapse into consumption of these substances or on the neuroinflammation and oxidative stress markers evaluated in this thesis. These findings support the partial therapeutic potential of Alda-1 and highlight the need to explore additional mechanisms.