Estudio fisicoquímico y biológico de una serie de complejos metálicos de la primera serie de transición con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona bioactivos con potencial actividad tripanocida y antineoplásica

Abstract

En el presente trabajo se realizó un estudio fisicoquímico y biológico de una serie de complejos metálicos obtenidos mediante la coordinación de ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona con metales de la primera serie de transición (Mn(II), Ni(II), Cu(II) y Zn(II)), en presencia o ausencia del coligando fenantrolina. El objetivo principal fue evaluar el potencial tripanocida y antineoplásico de estos compuestos, así como explorar sus mecanismos de acción a nivel celular y molecular. La actividad biológica de los compuestos fue estudiada frente a tripomastigotes de Trypanosoma cruzi Dm28c, células neoplásicas humanas (HCT-15, NCI-H1299, MCF7, HL-60) y células control (HFF-1, EA.hy926). Los resultados obtenidos indican que los complejos de Cu(II) y Zn(II), y en particular los que contiene fenantrolina como coligando, presentan la mayor actividad y selectividad. En contraste, los complejos de Ni(II) y Mn(II) no mostraron efectos biológicos relevantes. En particular, [Cu(L4)(fen)] mostró una destacada actividad tripanocida en rango nanomolar, asociada a generación de especies radicalarias intracelulares y disfunción mitocondrial, produciendo necrosis. Por otro lado, [Zn(L4)(fen)] presentó la mayor actividad antineoplásica frente a MCF7, también en rango nanomolar, induciendo apoptosis mediada por aumento del superóxido mitocondrial. Asimismo, se estudiaron las interacciones de los compuestos con biomoléculas (ADN y ASB) mediante voltamperometría cíclica, espectroscopía de resonancia de espín electrónico, espectroscopía UV-visible, fluorescencia y viscosimetría y se evaluaron parámetros fisicoquímicos relevantes, tales como la lipofilicidad y el cumplimiento de las reglas de Lipinski. Los estudios de interacción con ADN sugieren un mecanismo común para todos los compuestos basado en interacciones con surcos o electrostáticas, y los ensayos con albúmina revelaron buena afinidad con proteínas transportadoras. En conjunto, los datos obtenidos respaldan el potencial de los complejos de Cu(II) y Zn(II) como candidatos selectivos para el desarrollo futuro de agentes antiparasitarios y antineoplásicos.

In this work, a physicochemical and biological study of a series of metal complexes obtained by the coordination of coumarin-thiosemicarbazone hybrid ligands with metals of the first transition series (Mn(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II)), in the presence or absence of phenanthroline as coligand was carried out. The main objective was to evaluate the trypanocidal and antineoplastic potential of these compounds, as well as to explore their mechanisms of action at the cellular and molecular level. The biological activity of the compounds was studied against Trypanosoma cruzi Dm28c trypomastigotes, human neoplastic cells (HCT-15, NCI-H1299, MCF7, HL-60) and control cells (HFF-1, EA.hy926). The results obtained indicate that Cu(II) and Zn(II) complexes, and particularly those containing phenanthroline as co-ligand, showed the highest activities and selectivities. In contrast, Ni(II) and Mn(II) complexes showed no relevant biological effects. In particular, [Cu(L4)(fen)] showed outstanding trypanocidal activity in the nanomolar range, associated with generation of intracellular radical species and mitochondrial dysfunction, leading to necrosis. On the other hand, [Zn(L4)(fen)] showed the highest antineoplastic activity against MCF7, also in the nanomolar range, inducing apoptosis mediated by an increase in mitochondrial superoxide. Interactions of the compounds with biomolecules (DNA and BSA) were also studied by cyclic voltammetry, electron spin resonance spectroscopy, UV-visible spectroscopy, fluorescence and viscosimetry, and relevant physicochemical parameters such as lipophilicity and compliance with Lipinski rules were evaluated. DNA interaction studies suggest a common mechanism for all the compounds based on groove or electrostatic interactions, and albumin assays revealed good affinity for carrier proteins. Taken together, the data obtained support the potential of Cu(II) and Zn(II) complexes as selective candidates for the future development of antiparasitic and antineoplastic agents.