Efecto de complejos de cobre con d-penicilamina y l-penicilamina sobre la viabilidad de cultivos 2D y 3D de células de cáncer de pulmón

Abstract

El cáncer es una de las enfermedades más preponderantes del último tiempo, que afecta a un alto porcentaje de la población. Dentro de los fármacos más utilizados para su tratamiento, destacan los complejos a base de platino en uso desde la década de 1970. El mecanismo de acción descrito para estos fármacos es formando aductos con el ADN, uniéndose especialmente al N7 de la guanina, generando interacciones intra e inter cadena. Esto produce fallas en la replicación e inducción de muerte celular por apoptosis. Sin embargo, las células neoplásicas han desarrollado una variedad de mecanismos para resistir los efectos tóxicos, tanto de los fármacos derivados del platino como de otros agentes antineoplásicos, disminuyendo la efectividad en los tratamientos. Es por esto, que el desarrollo e investigación de nuevas moléculas con características antineoplásicas cobra relevancia. El cisplatino es una molécula con una estructura planar, con el metal platino como átomo central del complejo, que ha servido como modelo para el desarrollo de diversos complejos con distintos metales como agentes con características potencialmente antineoplásicas. El cobre es un metal de transición que se encuentra en concentraciones traza en el organismo, con gran importancia para el funcionamiento normal de muchos procesos biológicos, por lo que su concentración se encuentra altamente regulada. Cualquier alteración de los niveles de cobre en el organismo, causa cuadros patológicos como la enfermedad de Wilson, caracterizada por presentar grandes concentraciones de cobre, siendo la D-penicilamina, el fármaco de elección para su tratamiento. La D-penicilamina forma in vivo un complejo con el cobre, que es excretado por la orina. La estructura de este complejo es similar al cisplatino, siendo una molécula tetradentada con el cobre como átomo central. En 2017 Ahmed & Saeed describen la síntesis de este complejo, cuyo metal se une a dos átomos de azufre de la penicilamina formando un compuesto espacialmente análogo al cisplatino. Durante la terapia de pacientes con la enfermedad de Wilson, se observa que los pacientes presentan efectos adversos muy similares a los descritos en pacientes tratados con cisplatino, los que pueden ser atribuidos a la formación del complejo de cobre con D-penicilamina. El mecanismo no está completamente claro, pero se sugiere que existe una interferencia con la síntesis de ADN. En este trabajo, se evaluó el efecto de complejos de cobre con D-penicilamina y L-penicilamina sobre la viabilidad de distintas líneas celulares, cultivadas en modelos 2D y 3D. Los resultados obtenidos muestran que estos complejos presentan un efecto comparable con cisplatino, abriendo la posibilidad de futuros estudios de estos complejos como potencial antineoplásico.

Cancer is one of the most prevalent diseases in recent times, affecting a high percentage of the population. Among the most commonly used drugs for its treatment are platinum-based complexes, which have been in use since the 1970s. The described mechanism of action for these drugs involves the formation of adducts with DNA, binding particularly to the N7 position of guanine, generating intra- and inter-strand interactions. This causes failures in replication and induces cell death through apoptosis. However, neoplastic cells have developed a variety of mechanisms to resist the toxic effects of both platinum-based drugs and other antineoplastic agents, reducing treatment efficacy. Therefore, the development and investigation of new molecules with antineoplastic properties has become highly relevant. Cisplatin is a molecule with a planar structure, with platinum as the central metal of the complex, which has served as a model for developing various complexes with different metals as agents with potentially antineoplastic characteristics. Copper is a transition metal found in trace concentrations in the body, playing a critical role in the normal functioning of many biological processes as a cofactor in multiple enzymatic reactions. Hence, its concentration in biological systems is tightly regulated. Any alteration in copper levels in the body leads to severe pathological conditions, such as Wilson’s disease, characterized by excessive accumulation of copper. In such cases, D-penicillamine is the drug of choice for treatment. D-penicillamine forms an in vivo complex with copper, which is excreted in urine. The structure of this complex is similar to that of cisplatin, being a tetradentate molecule with copper as the central atom. In 2017, Ahmed & Saeed described the synthesis of this copper complex, in which the metal binds to two sulfur atoms from the penicillamine, forming a spatially analogous compound to cisplatin. During the therapy of patients with Wilson’s disease, it has been observed that they experience adverse effects very similar to those reported in patients treated with cisplatin, which may be attributed to the formation of the copper–D-penicillamine complex. Although the mechanism is not fully understood, it is suggested that there is interference with DNA synthesis. This study evaluated the effect of copper complexes with D-penicillamine and L-penicillamine on the viability of different cell lines cultured in 2D and 3D models. The results show that these complexes exhibit effects comparable to cisplatin, opening the possibility for future studies of these complexes as potential antineoplastic agents.