Estudio de la interacción gen/ambiente en el desarrollo del fenotipo tipo-tea en ratones expuestos al consumo de bisfenol a (BPA) y su impacto en la expresión de genes relacionados con el neurodesarrollo y la dinámica mitocondrial

Abstract

El Trastorno del Espectro Autista (TEA) es una condición del neurodesarrollo de origen temprano caracterizada por alteraciones en la interacción social, conductas repetitivas y presencia de intereses restringidos que impactan negativamente el correcto funcionamiento diario. Su heterogeneidad se refleja en la diversidad de anomalías estructurales y funcionales observadas a nivel cerebral. A pesar del aumento sostenido en su prevalencia, su etiología permanece poco esclarecida. Se reconoce que tanto factores genéticos como ambientales contribuyen a su desarrollo, y que la interacción entre ambos puede modular la aparición y severidad del fenotipo. Entre los factores ambientales de interés se encuentra el bisfenol A (BPA), un disruptor endocrino ampliamente distribuido, vinculado con alteraciones en la expresión génica, la dinámica y función antioxidante mitocondrial, lo que lo posiciona como un candidato relevante en el estudio de genética-ambiente (GenxAmb). Por otra parte, el modelo murino Flailer (FLR), portador de una mutación en el gen Myo5a, presenta alteraciones sinápticas y un fenotipo conductual tipo-TEA, lo que lo convierte en una herramienta útil para estudiar interacciones entre la susceptibilidad genética y la exposición ambiental. En este trabajo se evaluó el impacto de la exposición perinatal a BPA en ratones control y FLR, analizando cambios conductuales y moleculares asociados a neurodesarrollo, dinámica mitocondrial y defensa antioxidante. Se hipotetiza que la exposición a bisfenol A (BPA) durante la gestación y lactancia disminuye la expresión de genes involucrados en el neurodesarrollo, la dinámica mitocondrial y función antioxidante, lo que exacerba el fenotipo tipo-TEA del modelo murino Flailer. Los resultados muestran que el genotipo FLR recapitula conductas tipo-TEA, incluyendo un aumento en la ansiedad, reducción de la presencia de conductas repetitivas, entre otras. La exposición a BPA en ratones control produjo efectos específicos en ansiedad y memoria, mientras que en los animales Flailer disminuyó los déficit sociales y de memoria, evidenciando un cambio fenotípico en el modelo GenxAmb. A nivel molecular, se observó una disminución en la expresión de proteínas asociadas con la maduración neuronal, la plasticidad sináptica y la biogénesis mitocondrial, sin encontrar variaciones consistentes en los niveles de ARNm. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la combinación de la susceptibilidad genética del modelo Flailer y la exposición perinatal a bisfenol A genera cambios fenotípicos variados que recalca la importancia de estudiar la exposición a tóxicos y/o factores ambientales en etapas clave del neurodesarrollo en diversos contextos génicos en función de comprender de mejor manera la etiopatología del Trastorno del Espectro Autista.

Autism Spectrum Disorder (ASD) is an early-onset neurodevelopmental condition characterized by impairment in social interaction, repetitive behaviors, and restricted interests that negatively affect daily functioning. Its heterogeneity is reflected in the wide range of structural and functional abnormalities observed in the brain. Despite its steadily increasing prevalence, the etiology of ASD remains poorly understood. Both genetic and environmental factors are recognized to contribute to its development and their interaction may modulate the onset and severity of the phenotype. Among the environmental factors, bisphenol A (BPA), a widely spread endocrine disruptor that has been linked to alterations in gene expression, mitochondrial dynamics and its antioxidant function, making it a relevant candidate in gene-environment interaction (GxE) studies. On the genetic side, the Flailer (FLR) mouse model, carrying a mutation in the Myo5a gene, exhibits synaptic alterations and ASD-like behavioral phenotypes, making it a useful tool to study the interplay between genetic susceptibility and environmental exposure. In this study, we evaluated the impact of perinatal BPA exposure in control and FLR mice, analyzing behavioral and molecular changes associated with neurodevelopment, mitochondrial dynamics, and antioxidant defense. We hypothesized that exposure to bisphenol A (BPA) during gestation and lactation decreases the expression of genes involved in neurodevelopment, mitochondrial dynamics, and antioxidant function, thereby exacerbating the ASD-like phenotype of Flailer mouse model. Our results show that the FLR genotype recapitulates ASD-like behaviors, including increased anxiety and reduced repetitive behaviors, among others. BPA exposure in control mice produced specific effects on anxiety and memory, while in Flailer animals it attenuated social and memory deficits, evidencing a phenotypic shift in the GxE model FLRxBPA. At the molecular level, decreased expression of the proteins related to neuronal maturation, synaptic plasticity, and mitochondrial biogenesis was observed, although no consistent changes were detected at the mRNA level. Taken together, these findings suggest that the combination of genetic susceptibility in the Flailer model and perinatal exposure to BPA generates diverse phenotypic outcomes, underscoring the importance of studying toxicant and/or environmental exposure during critical stages of neurodevelopment across different genetic backgrounds to better understand the pathophysiology of Autism Spectrum Disorder.