Desarrollo galénico basado en calidad por diseño de un producto en cápsulas con principios activos inestables

Abstract

Ante los reiterados fracasos al reformular Gastrolen® comprimidos, atribuibles a la inestabilidad físico-química de sus principios activos, el Laboratorio farmacéutico Instituto Sanitas decidió desarrollar una nueva presentación en cápsulas mediante la metodología de Calidad por Diseño (QbD). Este enfoque permite abordar de forma sistemática las variables críticas y asegurar la viabilidad del producto. El objetivo principal fue formular cápsulas que contengan 2,5 mg de bromuro de clidinio y 5,0 mg de clordiazepóxido clorhidrato siguiendo los principios del QbD. Para ello se llevó a cabo la caracterización fisicoquímica de los principios activos y del producto de referencia; la definición del Perfil de Calidad Objetivo (QTPP); la identificación de Atributos Críticos de Calidad (CQA) y de parámetros críticos mediante matrices de riesgo; y la aplicación de un diseño experimental (mezclas y factorial 3²) analizado en Minitab, con el fin de optimizar la composición de excipientes y los tiempos de mezclado. Los resultados obtenidos dieron cuenta que para los estudios de mezcla se estableció una formulación óptima compuesta por 17,95 % de almidón de maíz, 48,59 % de lactosa monohidrato y 33,46 % de talco, con una deseabilidad compuesta de 0,8856. Para garantizar la uniformidad de dosis se fijó un ciclo de mezclado de 10 min (fase I) + 25 min (fase II), lo que redujo el %RSD de ambos activos a menos del 3 %. El lote piloto, acondicionado en blísteres, evidenció una mayor protección con PVCPCTFE frente a PVC-PVDC, especialmente bajo condiciones aceleradas por tres meses, al minimizar la formación del compuesto de degradación CRA-CL y limitar la pérdida de valoración del clordiazepóxido. Las proyecciones a 36 meses en condiciones de estantería predicen que el envase PVC-PVDC superaría los límites de degradación, mientras que el PVC-PCTFE se mantendría dentro de especificación, por lo que este último es el más adecuado para utilizar como envase primario. Por lo tanto, los parámetros de proceso, la formulación optimizada y el material de envase seleccionado permiten avanzar con confianza hacia los lotes de validación y la presentación del registro sanitario del producto.

Due to the repeated failures in reformulating Gastrolen® tablets, attributable to the physicochemical instability of its active ingredients, the company decided to develop a new capsule presentation using the Quality by Design (QbD) methodology. This approach allows for a systematic assessment of critical variables and ensures the product’s feasibility. The main objective was to formulate capsules containing 2.5 mg of clidinium bromide and 5.0 mg of chlordiazepoxide hydrochloride, following QbD principles. To this end, the physicochemical characterization of the active ingredients and the reference product was carried out; the Quality Target Product Profile (QTPP) was defined; Critical Quality Attributes (CQAs) and critical parameters were identified through risk matrices; and a design of experiments (mixture and 3² factorial), analyzed in Minitab, was applied to optimize the composition of excipients and mixing times. The mixing studies established an optimal formulation composed of 17.95% corn starch, 48.59% lactose monohydrate, and 33.46% talc, with a composite desirability of D = 0.8856. To ensure dose uniformity, a mixing cycle of 10 min (phase I) + 25 min (phase II) was set, reducing the %RSD of both actives to less than 3%. The pilot batch, packaged in blisters, showed greater protection with PVC-PCTFE compared to PVC-PVDC, particularly under accelerated conditions for three months, as it minimized the formation of the CRA-CL degradation compound and limited the loss of chlordiazepoxide assay value. Projections at 36 months under long-term storage conditions predict that PVC-PVDC would exceed degradation limits, while PVCPCTFE would remain within specification, making the latter the most suitable choice as primary packaging. Therefore, the defined process parameters, the optimized formulation, and the selected packaging material allow confident progress toward validation batches and the submission of the product’s marketing authorization application.