Exposición prenatal a metadona y sus efectos en la conducta temprana : evaluación de una alternativa terapéutica mediante la administración de secretoma derivado de células madre mesenquimáticas

Abstract

La actual crisis de opioides afecta también a los bebés nacidos de madres dependientes. La intervención estándar para mujeres embarazadas adictas a los opioides consiste en una terapia de sustitución con un opioide más seguro, generalmente metadona, que atraviesa la placenta, exponiendo el cerebro en desarrollo a altas concentraciones del fármaco. La evidencia clínica asocia la exposición prenatal a opioides con alteraciones cognitivas y sociales a largo plazo. En este estudio, desarrollamos un modelo animal de exposición prenatal a metadona para evaluar el comportamiento de las crías en la pubertad y determinar si la administración intranasal del secretoma de células madre mesenquimáticas derivadas del tejido adiposo humano (hMSC) podría prevenir estas alteraciones, ya que este fármaco biológico multiblanco ha demostrado potencial para actuar sobre mecanismos clave del daño inducido por opioides. Se implantaron minibombas osmóticas en ratas Wistar preñadas para administrar metadona (10 mg/kg/día) o solución salina. Las crías expuestas prenatalmente a metadona recibieron intranasalmente secretoma derivado de hMSC o vehículo en los días posnatales (PN) 7 y 14. Se realizaron pruebas de comportamiento para evaluar la locomoción, la exploración, el aprendizaje, la memoria y la interacción social entre los días 42 y 56 en ambos sexos. La exposición prenatal a metadona redujo el tamaño de la camada y el peso al nacer en ambos sexos. Los déficits de comportamiento se observaron principalmente en los machos, incluyendo alteraciones en la locomoción, la exploración, el aprendizaje, la memoria espacial y el comportamiento social. El tratamiento con secretoma previno las alteraciones en interacción social y mejoró parcialmente la memoria espacial. La exposición prenatal a metadona indujo alteraciones de comportamiento en ratas macho púberes similares a las descritas en lactantes expuestos a metadona. El tratamiento temprano con secretoma de hMSC mitigó algunos déficits, lo que destaca su potencial terapéutico contra el daño al desarrollo inducido por opioides.

The ongoing opioid crisis extends to infants born to opioid dependent mothers. Standard intervention for pregnant woman addicted to opioids involves a replacement therapy with a safer opioid, usually methadone, which crosses the placenta, exposing the developing brain to high concentrations. Clinical evidence associates prenatal opioid exposure with long-term cognitive and social impairments. In this study we developed a rat model of prenatal methadone exposure to evaluate offspring behavior at puberty and to test whether intranasal administration of human adipose–derived mesenchymal stem cell (hMSC) secretome could prevent these alterations, as this multitarget biodrug has demonstrated potential to act on key mechanisms of opioid-induced damage. Pregnant Wistar rats were implanted with osmotic minipumps delivering methadone (10 mg/kg/day) or saline. Offspring prenatally exposed to methadone received intranasal secretome or vehicle at postnatal days (PND) 7 and 14. Behavioral tests assessing locomotion, exploration, learning, memory, and social interaction were performed between PND 42–56 in both sexes. Prenatal methadone exposure reduced litter size and birth weight in both sexes. Behavioral deficits appeared mainly in males, including impaired locomotion, exploration, learning, spatial memory, and social behavior. Secretome treatment fully restored social interaction and partially improved spatial memory. Prenatal methadone exposure induced behavioral alterations in puberal male rats resembling those reported in methadone-exposed infants. Early hMSC-secretome treatment mitigated some deficits, highlighting its therapeutic potential against opioid- induced developmental damage.