Mathematical modeling for the quantification of the effect of calcium on the rapid regulation of iron absorption

Abstract

El hierro es un elemento esencial que participa en procesos celulares clave, como el transporte de oxígeno y la síntesis de ADN. Sin embargo, su exceso intracelular puede ser perjudicial. Dado que no existe un mecanismo de excreción para el hierro, su absorción debe estar estrictamente regulada. Uno de los mecanismos involucrados es el bloqueo de la mucosa, donde el transportador de metales divalentes 1 (DMT1), encargado del ingreso de hierro al citoplasma, es internalizado desde la membrana apical de los enterocitos tras la exposición al hierro. Se ha observado que el calcio inhibe la absorción de hierro y puede inducir la internalización de DMT1, incluso en ausencia de hierro. Este trabajo cuantifica el efecto del calcio en la internalización de DMT1 en células Caco2 mediante modelación matemática, aportando al entendimiento de este mecanismo regulador. Se desarrollaron modelos matemáticos con distintos niveles de complejidad, cuyos parámetros se estimaron a partir de datos experimentales de localización de DMT1 bajo diferentes concentraciones de hierro y calcio. Se construyeron modelos de ecuaciones diferenciales ordinarias (EDO) para simular las dinámicas de internalización y retorno; posteriormente, se formularon modelos de ecuaciones diferenciales parciales (EDP) para representar el movimiento de DMT1 a lo largo del eje apical-basal. Los resultados se analizaron considerando la bondad de ajuste, la significancia de los parámetros, y las capacidades y limitaciones de cada modelo. Se observa que un consumo elevado de calcio 10 minutos después de la exposición al hierro resulta en una absorción similar a la observada con administración simultánea, pero con una concentración de calcio mil veces menor. Este resultado se obtuvo al integrar el modelo de internalización de DMT1 que mejor captura la dinámica del sistema con un modelo previo de absorción de hierro. Los modelos capturan distintos aspectos de la dinámica experimental, cada uno con un único set de parámetros. Las EDOs más simples reflejan tendencias generales, mientras que modelos más complejos reproducen con mayor precisión la fracción apical de DMT1. A diferencia de modelos anteriores basados en las concentraciones de metales, el modelo más preciso incorpora las desviaciones del calcio y del hierro respecto a un estado de referencia. Los modelos de EDPs identificaron al transporte vesicular a través de microtúbulos como el principal mecanismo de movimiento. Investigaciones previas solo describieron cualitativamente el movimiento de DMT1. No se detectan cambios en la fracción de DMT1 en zonas intracelulares, lo que sugiere que DMT1 sigue la ruta de transcitosis. La estimación de parámetros permite cuantificar el efecto del calcio en este mecanismo regulador. Las ecuaciones utilizadas describen mecanismos generales de transporte de vesículas, y por tanto, pueden aplicarse a otros sistemas con dinámicas similares de internalización y reciclaje.