Selección y validación de un modelo farmacocinético poblacional de tacrolimus para optimizar su dosificación en trasplantados hepáticos ambulatorios y recomendaciones sobre el uso correcto de este

Abstract

Introducción: El trasplante de órgano sólido es el único tratamiento curativo para la cirrosis, patología de alta discapacidad en los pacientes y carga económica para la salud pública. Debido al costo de un trasplante hepático y la baja tasa de donación en Chile, mantener una inmunosupresión segura y efectiva es prioritario, especialmente considerando las características farmacocinéticas de tacrolimus, entre ellas su estrecho margen terapéutico y su alta variabilidad intra e interindividuales. Basado en estos antecedentes, la monitorización terapéutica de fármacos en combinación con la dosificación de precisión basada en modelos se vuelve la estrategia ideal para la dosificación de tacrolimus. En este contexto se planteó realizar una validación de modelo popPK de tacrolimus publicados en la literatura, en base a su poder predictivo, y generar recomendaciones para su utilización por parte del equipo clínico. Metodología: Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva en dos fases, similar a un estudio diagnóstico. La selección de los modelos y variables se definió mediante una búsqueda sistematizada en la literatura. Se realizó un muestreo por conveniencia en ambas fases, la primera entre los periodos del 2021 – 2023 y la segunda hasta junio de 2024. Se planteó un sistema por consulta para la recolección de variables y simulaciones. La validación incluyó pruebas graficas (bondad de ajuste y VPC) y error predictivo (MPE, MAPE, F20 y F30). La selección final se realizó mediante análisis de sensibilidad y especificidad, además de una curva ROC. En la segunda fase, se utilizó el modelo para estimar regímenes posológicos que se compararon con la práctica clínica habitual. Finalmente, se desarrolló una calculadora de dosis en Microsoft Excel® para facilitar la implementación del modelo en las consultas médicas. Resultados: Se seleccionaron 11 modelos. La muestra contó con 41 participantes, con predominancia masculina (61%) y el principal motivo de trasplante fue de etiología metabólica. El modelo de Xiao-qing Zhang 2012 fue wl que cumplió todos criterios de validación con un R2 de 0,9, VPC con 12,1% de los puntos fuera del rango, un MPE% -2,43 %, un MAPE 26,7 %, un F20 44,4 % y F30 65,7 %. Además, presentó un ABC ROC de 0,82 en comparación al modelo de S.Vadcharavivad 2016. En la segunda fase mostró que se podría reducir la dosis un 27,5% con respecto a la práctica habitual. La calculadora en formato Excel, demostró ser tan precisa y exacta como el modelo original. Conclusiones: Se logró seleccionar un modelo que es preciso y sensible, el cual representa la farmacocinética de tacrolimus en la población del Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Esto permitió generar metodologías para la recomendación de dosificación en base a una calculadora simple y práctica. Considerando las limitaciones de este estudio, se debe considerar una revalidación en una cohorte prospectiva.

Introduction: Solid organ transplantation remains the only curative therapy for cirrhosis, a condition associated with high disability and substantial public health costs. Given the high expense of liver transplantation and the low donor rate in Chile, maintaining safe and effective immunosuppression is essential—particularly considering the pharmacokinetic characteristics of tacrolimus, including its narrow therapeutic range and high intra- and interindividual variability. In this context, therapeutic drug monitoring combined with model-informed precision dosing emerges as an optimal strategy for tacrolimus dose individualization. This study aimed to validate published population pharmacokinetic (popPK) models of tacrolimus based on their predictive performance and to generate recommendations for their clinical implementation. Methods: A two-phase retrospective cohort study—analogous to a diagnostic evaluation—was conducted. Model and covariate selection was based on a systematized literature review. Convenience sampling was applied in both phases: the first between 2021–2023 and the second through June 2024. Data collection and simulation procedures were structured through a consultation-based system. Model validation included graphical assessments (goodness-of-fit and visual predictive checks) and predictive error analyses (MPE, MAPE, F20, F30). Final model selection was based on sensitivity, specificity, and ROC curve performance. In the second phase, the selected model was used to estimate dosing regimens, which were compared against usual clinical practice. A Microsoft Excel® dose calculator was developed to facilitate clinical implementation. Results: Eleven models were identified and evaluated. The cohort included 41 participants, predominantly male (61%), with metabolic etiologies being the leading transplant indication. The tacrolimus popPK model by Xiao-qing Zhang (2012) met all validation criteria, achieving an R² of 0.9, a VPC with 12.1% of observations outside the prediction interval, an MPE of –2.43%, a MAPE of 26.7%, F20 of 44.4%, and F30 of 65.7%. It also demonstrated an ROC AUC of 0.82, outperforming the model of S. Vadcharavivad (2016). In phase two, dosing simulations suggested a 27.5% reduction relative to routine clinical dosing. The Excel-based dose calculator showed accuracy equivalent to the original model. Conclusions: A precise and sensitive popPK model capable of adequately describing tacrolimus pharmacokinetics in liver transplant recipients at Hospital Clínico Universidad de Chile was successfully identified. This enabled the development of practical dosing recommendation methodologies through a simple and user-friendly calculator. Given the limitations of this study, prospective revalidation in an independent cohort is recommended.