Modelamiento y Estudio de la Red de Interacciones Proteicas del Complejo NRC/MASC

Abstract

La presente memoria tiene por objetivo investigar el sistema sináptico y levantar nuevas hipótesis acerca de la relación entre la organización de la densidad postsinaptica y el gatillamiento de enfermedades cognitivas, tales como, esquizofrenia, Alzheimer y retardo mental. Ello con la motivación de iniciar el desarrollo de nuevas terapias que permitan un ataque al mecanismo de estas enfermedades y no sólo a las consecuencias de ellas. En particular este trabajo explora nuevas metodologías en la inferencia de interacciones interproteicas y aplicar aquellas relaciones putativas en el estudio de la estructura receptora de glutamato NRC/MASC (NMDA receptor complex/ MAGUK associated signalling complex), ya que en la última década se ha determinado el rol fundamental del neurotransmisor glutamato en los procesos cognitivos y, por lo tanto, de la importancia de la recepción de él.

Para el desarrollo de los objetivos se propuso un protocolo nuevo, en donde se unen dos metodologías novedosas. En primer lugar, la aplicación del clasificador Naïve-Bayes para inferir interacciones interproteicas del ser humano, logrando de esa forma obtener una red de interacción más amplia y con un parámetro de confianza para cada uno de sus elementos. En segundo lugar, utilizando esta red inferida, en conjunto con otras redes disponibles en literatura, se llevó a cabo un estudio sistémico de la unidad NRC/MASC, y como ésta se ve afectada en sujetos con enfermedades cognitivas. Para ello se utilizó un algoritmo de clustering que permitió la definición de los módulos funcionales del complejo.

El primer resultado obtenido fue una red de interacciones interproteicas para el ser humano, compuesta por un número de proteínas comparable a las reportadas con anterioridad. La información disponible en estas redes fue integrada en un modelo único. Se seleccionaron los nodos pertenecientes al complejo receptor NRC/MASC, los que fueron agrupados en 12 módulos altamente especializados mediante el algoritmo de clustering. El análisis de las características de cada modulo permitió identificar una nueva organización no reportada en literatura: un gran módulo receptor conforma la capa de entrada de la señal de glutamato, seguido de una capa de modulación, para finalizar con la capa de módulos efectores. Por otro lado se designó una capa híbrida, con clusters con una función dual, tanto moduladores como efectores. Estos resultados permiten definir un nuevo modelo funcional del receptor, en donde se presentan una gran cantidad de vías de señalización y un aumento de la complejidad de las relaciones intermodulares. Además, se encontró que los clusters con una alta correlación con las enfermedades cognitivas serían el módulo receptor y el cluster modulador compuesto por 3 proteínas G.

Finalmente, esta memoria ha propuesto un modelo funcional para la unidad receptora NRC/MASC, cuya composición y características organizativas se diferencian de los reportados anteriormente. Estas características transforman este modelo en una herramienta novedosa para el estudio de los complejos mecanismos que hay detrás de enfermedades como esquizofrenia y retardo mental.