Probabilistic and constraint based modelling to determine relugation events from heterogeneous biological data

Abstract

Esta tesis propone un método para construir redes de regulación causales realistas, que tienen una tasa de falsos positivos más baja que las redes construidas con los métodos tradicionales. La primera contribución de esta tesis es integrar información heterogénea a partir de dos tipos de predicciones de red para determinar una explicación causal de las co-expresiones de genes observada. La segunda contribución de esta tesis es modelar esta integración como un problema de optimización combinatorial. Analizamos la complejidad computacional de este enfoque y demostramos que este problema y mostramos que este problema pertenece a la categoría complejidad NP-hard. Este análisis fue aceptado en la 15ª Conferencia Internacional de Verificación, Modelo de Control, e interpretación abstracta VMCAI 2014. Con el fin de tener una solución aproximada en un tiempo de ejecución práctico se propone también un enfoque heurístico. Esta es la tercera contribución de esta tesis. Nuestra evaluación en E.coli muestra que la red resultante de la aplicación de este método tiene una mayor precisión que la red de regulación putativa construida con herramientas tradicionales. Una publicación sobre este tema se somete a PLoS Computational Biology. La bacteria Acidithiobacillus ferrooxidans, que tiene importantes aplicaciones industriales, presenta retos particulares para la determinación experimental de la red de regulación. Usando las herramientas que hemos desarrollado hemos podido proponer una red de regulación putativa y analizarla para poner en relevancia el papel de los reguladores centrales. Esta es la cuarta contribución de esta tesis. En una segunda parte de esta tesis exploramos cómo estas relaciones regulatorias se manifiestan en un caso vinculado a la salud humana, desarrollando un método para completar una red vinculada a la enfermedad de Alzheimer. Este trabajo fue publicado en BMC Genomics (2010). Como addendum a esta tesis abordamos el problema matemático de diseñar sondas de microarray. Concluimos que para predecir completamente la dinámica de hibridización se necesita un modelo modificado para la energía de las estructuras secundarias de ADN adherido a una superficie y proponemos un plan para determinar tal función.