Papel de la policistina-1 en el daño inducido por la isquemia/reperfusión cardíaca

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares corresponden a una de las mayores causas de muerte en el mundo, donde el infarto agudo del miocardio es responsable de la mayoría de ellas. Diferentes vías confluyen en el daño y muerte del tejido cardiaco durante el infarto. Sin embargo las principales corresponden al aumento descontrolado tanto de especies reactivas de oxígeno (EROS), como de iones calcio (Ca2+) citoplasmáticos. A pesar de esto se desconoce la totalidad de mecanismos implicados durante este tipo de patología. La policistina-1 (PC1) es una proteína transmembrana, producto del gen PKD1, clave en la función cardiaca en condiciones fisiológicas, lo cual podría estar relacionado al hecho de que regula los niveles proteicos de los canales de Ca2+ sensibles a voltaje tipo-L en la membrana de los cardiomiocitos. Además, se ha reportado que la PC1 regula las concentraciones de Ca2+ y de ROS citoplasmáticos y que su ausencia aumenta el daño posterior a la isquemia reperfusión renal. A pesar de lo anterior, se desconoce el papel de la PC1 en condiciones de isquemia-reperfusión (IR) cardiaca. En esta tesis se evaluó la hipótesis que la ausencia de la PC1 en los cardiomiocitos aumenta el estrés oxidativo y el daño producido por la IR cardiaca. Utilizamos un modelo ex vivo de IR en corazones de ratones controles (PC1F/F) y knockout para la PC1 en los cardiomiocitos (PC1 KO). Los resultados indican que los corazones de los ratones PC1 KO sometidos a IR, en comparación a los PC1F/F, presentan un mayor tamaño de infarto y cantidad de LDH, dando cuenta de una mayor muerte del miocardio posterior a una IR. Sin embargo, al comparar los parámetros hemodinámicos, no existieron diferencias entre ambos grupos. En cuanto a los EROS, los corazones PC1 KO sometidos a IR, presentaron niveles mayores de proteínas carboniladas y nitradas que los ratones PC1F/F. En su conjunto, nuestros resultados sugieren que la PC1 es una proteína que evita un mayor daño durante la IR cardiaca, lo cual podría estar asociado con su capacidad para evitar un aumento del estrés oxidativo durante la IR.

Cardiovascular diseases are one of the most important causes of death world wide, and acute myocardial infarction is responsible for the most of them. Different mechanisms are involved in the injury and death of the myocardium during an infarct. However, the main mechanisms are the uncontrolled increase of reactive oxygen species (ROS) and citoplasmatic calcium (Ca2+). Nevertheless, many of the mechanisms implicated in this pathology are still unknown. Polycistin-1 (PC1) is a transmembrane protein product of the translation of PKD1 gene, which plays a key role in the cardiac function in physiological conditions; this could be related to the fact that PC1 regulates the voltage-dependent Ca2+ channels in the membrane of the cardiomyocites. It has been reported that PC1 regulates the concentrations of Ca2+ and ROS in the cytoplasm, and that the absence of PC1 increases the damage after renal ischemia-reperfusion. In spite of this, the role of PC1 under myocardial ischemia reperfusion (IR) is uncleared. The hypothesis that the absence of PC1 in the cardiomyocites increases the oxidative stress and the damage produced by myocardial IR was evaluated in this thesis. An ex vivo model of myocardial IR, in control mouse hearts (PC1F/F) and knockout for PC1 mouse hearts (PC1 KO) was used for this purpose. The results show that the PC1 KO hearts submitted to IR presented bigger infarct size and higher amount of LDH in comparison with PC1F/F, indicating more death of the myocardium after IR, although they did not show differences in hemodynamic parameters. In relation to the levels of ROS after IR, PC1 KO hearts showed higher levels of protein carbonilation and nitrotyrosination in comparison with PCF/F. The results of this investigation suggest that PC1 is a protein that prevents the damage during myocardial IR, and this could be associated to its role in preventing the increase of ROS during IR.