Rol antioxidante de melatonina en el desbalance oxidativo presente en la hipertensión pulmonar del neonato de oveja crónicamente hipóxico

Abstract

Más de 140 millones de personas residen en un ambiente hipóxico por sobre los 2500 m de altura, susceptibles a desarrollar alteraciones cardiovasculares. Este ambiente es más riesgoso cuando afecta la adecuada transición feto-neonato en la etapa perinatal, siendo capaz de generar hipertensión pulmonar del recién nacido. El estrés oxidativo, es uno de los mecanismos a través del cual la hipoxia genera daño vascular. Por otro lado, melatonina es una neurohormona con importantes propiedades antioxidantes. Como la hipertensión pulmonar neonatal actualmente carece de tratamiento definitivo, esta tesis propone utilizar melatonina, como tratamiento emergente para reducir el estrés oxidativo pulmonar generado por la hipoxia crónica en neonatos gestados y nacidos en altura. Como modelo experimental se utilizaron recién nacidos de oveja gestados y nacidos a 3.600 m, constituyendo 2 grupos, uno control (vehículo 0,5 ml.kg-1.d-1 v.o., CN, n=6) y un grupo tratado con melatonina (1 mg.kg-1.d-1 v.o., MN, n=6), recibiendo tratamiento por 8 días. Al final del tratamiento (12 días de edad) los neonatos se eutanizaron para obtener muestras de tejido pulmonar y realizar medición de actividad de enzimas antioxidantes, marcadores de estrés oxidativo y el factor de transcripción Nrf2. Los resultados muestran que melatonina logró aumentar el mRNA de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa 2 (SOD2), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa 3 (GPx3) e incrementó la actividad de CAT. Además, los animales tratados con melatonina mostraron menores niveles de productos de lipoperoxidación, con disminución de los de 8-isoprostanos y menor expresión de 4- HNE. Los resultados de esta tesis confirman la capacidad antioxidante de melatonina, atribuyéndole aún más un rol como emergente antioxidante y potencialmente útil coadyuvante en el tratamiento de la hipertensión pulmonar neonatal.

More than 140 million people inhabit in hypoxic environments over 2500 m of altitude, susceptible to develop cardiovascular disorders. This condition involves a higher risk when affecting the normal fetal – neonatal transition in the perinatal period, inducing pulmonary hypertension of the newborn. Oxidative stress is one of the hypoxic-induced mechanisms that cause vascular damage. Conversely, melatonin is a neurohormone with important antioxidant properties. As neonatal pulmonary hypertension currently has no definitive treatment, this thesis put forward the therapeutic use of melatonin as an emerging treatment for reducing pulmonary oxidative stress caused by chronic hypoxia in neonates gestated and born at high altitude. As experimental model we used newborn sheep gestated and born at 3,600 m. Two groups were constituted, one control (vehicle 0,5 ml.kg-1.d-1 orally, CN, n=6) another treated with melatonin (1 mg.kg-1.d-1 orally, MN, n=6), both treated for 8 days. At the end of treatment (12 days old), the neonates were euthanized obtaining lung tissue samples to perform antioxidant enzymes analysis, oxidative stress biomarkers and expression of the transcription factor Nrf2. The results show that melatonin increases the mRNA for the antioxidant enzymes superoxide dismutase 2 (SOD2), catalase (CAT) and glutathione peroxidase 3 (GPx3) and enhances CAT activity. Also, melatonin treated animals show decreased levels of lipoperoxidation products, with decreased 8-isoprostanes and 4-HNE. These thesis outcomes, support melatonin antioxidant capacity and establish melatonin as an emerging antioxidant potentially useful as coadyuvant in treating neonatal pulmonary hypertension.