Variabilidad genética en el factor VII de coagulación, Citocromos P450, γ-Glutamil carboxilasa y el complejo vitamina k epoxido-reductasa y su asociación con la dosis de fármacos antivítaminicos k

Abstract

INTRODUCCIÓN: En Chile, las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de morbimortalidad. Entre los fármacos que se utilizan para su tratamiento se encuentran los antivitamínicos K (AVK), los cuales presentan un estrecho margen terapéutico asociado a una alta variabilidad individual en su respuesta. Estudios farmacogenéticos realizados hasta la fecha indican que los polimorfismos CYP2C9*2, CYP2C9*3 y VKORC1-1639G>A en poblaciones caucásicas explican un 60% la variabilidad de esta respuesta. Por lo tanto, en este trabajo de tesis se evalúa la influencia de otras variantes genéticas para mejorar la dosificación clínica. Entre estas se encuentran el factor VII de coagulación, CYP4F2 y γ-glutamil carboxilasa (GGCx), participantes en el ciclo de la vitamina K. HIPÓTESIS: Variaciones genéticas en los loci de los genes que codifican para GGCx, VKORC1, CYP2C9, FVII y CYP4F2, contribuyen a la variabilidad de la dosis semanal requerida en pacientes en tratamiento con AVK. OBJETIVO: Determinar la relación entre los polimorfismos genéticos en los loci de los genes que codifican para FVII, CYP4F2, GGCx, VKORC1 y CYP2C9 con la variabilidad en la dosis semanal requerida por los pacientes en tratamiento con AVK. METODOLOGÍA: Se reclutaron 304 pacientes adultos de los Policlínicos de Tratamiento Anticoagulante Oral (TACO) del Servicio de Salud Metropolitano Occidente, con valor de rango terapéutico de INR entre 2,0-3,0, con tres controles consecutivos dentro del rango, entre enero 2010 y diciembre 2017. Se realizaron análisis de asociación genotipo – fenotipo comparando medias de dosis entre genotipos. Se genotipificó usando la técnica de PCR en tiempo real por sondas TaqMan®. Se estimaron asociaciones con análisis multivariado y odds ratios (nivel de confianza del 95%). RESULTADOS: Se obtuvieron asociaciones de promedios de dosis terapéutica semanal (DTS) con genotipos individuales y genotipos combinados entre diferentes genes. Las variantes genéticas de CYP2C9*3 y VKORC1 (rs9923231) se asociaron con baja dosis de acenocumarol, mientras que las variantes genéticas de CYP4F2 y VKORC1 (rs7294) se asociaron con dosis alta de acenocumarol. El agrupar las variantes no genéticas (sexo/edad) con las variantes genéticas para dosis baja de acenocumarol explica la variabilidad en un 22,98%, por otra parte, el agrupar las variantes no genéticas (sexo/edad) con las variantes genéticas para dosis alta de acenocumarol explica la variabilidad en un 7,94%. Finalmente la agrupación de todas las variables estudiadas, explica la variabilidad en el requerimiento de dosis de acenocumarol en un 23,79%. CONCLUSIÓN: Los SNP VKORC1 (rs9923231) y CYP2C9*3 (1057910) explican parcialmente el requerimiento de una dosis terapéutica semanal menor de acenocumarol. Mientras que los SNP VKORC1 (rs7294) y CYP4F2 (rs2108622) explican parcialmente el requerimiento de una dosis terapéutica semanal mayor de acenocumarol.

INTRODUCTION: In Chile, cardiovascular diseases are the leading cause of morbility and mortality. Among the drugs used for their treatment are Vitamin K antagonists (VKA), which have a narrow therapeutic margin associated with high individual variability in their response. Pharmacogenetic studies carried out to date indicate that the CYP2C9*2, CYP2C9*3 and VKORC1-1639G>A polymorphisms in Caucasian populations explain the variability of this response 60%. Therefore, in this thesis the influence of other genetic variants is evaluated to improve the clinical dosage. Among these are coagulation factor VII, CYP4F2 and γ-glutamyl carboxylase (GGCx), participants in the vitamin K cycle. HYPHOTHESIS: Genetic variations in the loci of the GGCx, VKORC1, CYP2C9, FVII and CYP4F2 genes, contribute to the variability of the weekly dose required in patients undergoing treatment with VKA. OBJECTIVE: To determine the relationship between genetic polymorphisms in the loci of the FVII, CYP4F2, GGCx, VKORC1 and CYP2C9 genes with the variability in the weekly dose required by patients under treatment with VKA. METHODOLOGY: 304 Patients were recruited from the Oral Anticoagulant Treatment Polyclinics (TACO) of the Metropolitan Health Service West, with a therapeutic range of INR value between 2.0-3.0, with three consecutive controls within the range between January 2010 to December 2017. Genotype - phenotype association analyzes were performed comparing dose means between genotypes. The real-time PCR technique was used by TaqMan® probes. Associations were estimated with multivariate analysis and odds ratios (95% confidence level). RESULTS: Associations were obtained of weekly therapeutic dose averages (WTD) with individual genotypes and genotypes combined between different genes. The genetic variants of CYP2C9 * 3 and VKORC1 (rs9923231) are related to low doses of Acenocoumarol, while the genetic variants of CYP4F2 and VKORC1 (rs7294) related to high doses of Acenocoumarol. When grouping the non-genetic variants (sex/age) with the genetic variants for low doses of acenocoumarol explains the variability in 22,8%, on the other hand, the grouping of the non-genetic variants (sex/age) with the genetic variants for High dose of acenocoumarol explains the variability by 7,94%. Finally, the grouping of all the variables studied explains the variability in the dose requirement of acenocoumarol in 23,79%. CONCLUSION: The SNP VKORC1 (rs9923231) and CYP2C9*3 (rs1057910) explain the requeriment for a lower weekly therapeutic dose of acenocoumarol. While the SNP VKORC1 (rs7294) and CYP4F2 (rs2108622) explain the requeriment of a higher weekly therapeutic dose of acenocoumarol.