Contribución de los astrocitos al establecimiento de la esquizofrenia, mediante la secreción de factores neuroangiogénicos

Abstract

La esquizofrenia es un desorden metal que afecta a cerca del 1% de la población mundial. Su origen no tiene una causa única, se reconoce que existen factores tanto genéticos como ambientales involucrados en gatillar el desarrollo de la enfermedad. Datos recientes indican que esta patología se generaría durante el desarrollo embrionario del sistema nervioso. Correlaciones clínicas sugieren una relación entre el padecimiento de la enfermedad con una disrupción de la barrera hematoencefálica (BBB), lo que sumado a la neuroinflamación observada en estos pacientes, guiaría a deficiencias en la conectividad neuronal, pérdidas de materia gris y distribución anormal de neuronas. La principal función de la BBB es la mantención de la homeostasis del sistema nervioso central (SNC), siendo crítica su establecimiento durante el desarrollo para lo que requiere de la interacción de diferentes estímulos y tipos celulares: a esta unidad funcional se le conoce como unión neurovascular (NVU). Dentro de los componentes de la NVU encontramos a los astrocitos, los cuales poseen principalmente un rol en la mantención del fenotipo de las células endoteliales cerebrales (BECs). Por lo que un desbalance en la secreción de moléculas neuro-angiogénicas por parte de los astrocitos potencialmente contribuiría en la alteración de la formación de la NVU, favoreciendo así la disrupción de la BBB.En el siguiente seminario se buscó evaluar si existen diferencias en el perfil y función de moléculas angiogénicas secretadas por astrocitos derivados desde células troncales humana inducidas (hiPSC) de pacientes esquizofrénicos (PE) versus control (PC). A 2 partir de medio condicionado (CM) provenientes de astrocitos, mediante un arreglo proteómico se comparó la secreción de moléculas relacionadas con diferentes vías pro y antiangiogénicas. Adicionalmente los CM fueron ensayados in vitro mediante ensayo de túbulos con células endoteliales de la vena cordón umbilical (HUVEC) e in vivo en un ensayo sobre la membrana corioalantoidea (CAM) del embrión de pollo. No se detectaron diferencias significativas en el perfil de secreción entre CMs de PC y PE,pero si se observaron diferencias en los ensayos funcionales. Los resultados nos permiten sugerir que los efectos observados en los ensayos funcionales se deberían probablemente a la acción de vías angiogénicas no canónicas. Estas alteraciones podrían derivar en un menor aporte de factores tróficos a la NVU, impactando a su vez en el correcto desarrollo y mantención de la BBB y, ergo, en el funcionamiento del cerebro de PE.

Schizophrenia is a mental disorder that affects around 1% of the world population. Its origin doesn’t have a single cause, both genetic and environmental factors are involved in the development of the disease. Recent data indicate that this pathology is generated during embryonic development of the central neural system (SNC). Clinical correlations suggest a relationship between the disease and a disruption of the brain blood barrier (BBB), which added to the neuroinflammation observed in patients would lead to cerebral connectivity impairment, loss of gray matter and abnormal distribution of neurons. The main function of the BBB is the homeostasis maintenance of the SNC, for which it requires the interaction of different stimulus and cell types conforming a functional unit known as neurovascular unit (NVU). Within the components of the NVU we find astrocytes, which main role consists in the maintenance of the brain endothelial cells (BECs) phenotype. Hence, an imbalance in the secretion of angiogenic molecules by the astrocytes potentially could contribute to alterations in the establishment of the NVU, leading to the disruption of the BBB. In this seminary we evaluated potential differences in profile and function of the angiogenic molecules secreted by human induced pluripotent stem cells (hiPSC)-derived astrocytes from schizophrenic patients (PE) versus control patients (PC). Through astrocytes conditioned medium (CM) analysis via proteomic assay we compared the secretion of molecules related with both pro and antiangiogenic pathways. Additionally, CM were tested in vitro through a human umbilical vein 4 endothelial cells (HUVEC) tube formation assay and in vivo in a corioallantoide membrane assay (CAM) on chicken embryos. Although no significant differences in the secretion profile between CMs of PC and PE could be found, we do observe disparities in the functional assays. These results allow us to suggest that the effects non-canonical pathways most likely are participating and account for the difference inthe angiogenic potential among CMs from PC and PE. Those alterations in angiogenic potential could derive in a lower contribution of trophic factors to the NVU, impacting on its proper development and consequently on the BBB and thus, on brain function of PE.