Papel de eritropoyetina sobre la expresión de FGF23 en la enfermedad renal crónica

Abstract

La enfermedad renal crónica (ERC) es la pérdida progresiva de la función renal durante un periodo que va desde meses a años. En estados avanzados, la ERC se presenta con complicaciones como enfermedades cardiovasculares, óseas y anemia. La anemia afecta al 75% de los pacientes con ERC terminal (ERCT) y es un factor de riesgo cardiovascular. Se considera que la disminución de la producción renal de eritropoyetina (EPO) es el principal factor causal, por lo que las guías clínicas actuales recomiendan el tratamiento con EPO recombinante (rEPO) en pacientes con ERCT. EPO regula la eritropoyesis mediante la estimulación de la proliferación y diferenciación de los precursores eritropoyéticos de la médula ósea. La acción de la EPO depende de la unión a su receptor de alta afinidad (EPOR homodimérico) que gatilla la activación de las vías JAK2/STAT5, PI3K/AKT y MAPK/ERK. El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) es una hormona peptídica de origen óseo que participa en la regulación del metabolismo mineral. En ERC, los niveles plasmáticos de FGF23 se elevan progresivamente y se ha propuesto que FGF23 es un factor patogénico, que contribuiría al aumentando de la mortalidad cardiovascular. Nuestros estudios previos han mostrado que FGF23 es también sintetizado en la médula ósea por precursores eritropoyéticos. La incubación de células de la médula ósea in vitro con rEPO causa aumentos rápidos en la expresión y secreción de FGF23, mientras que la inyección de rEPO en ratones sanos aumenta la concentración plasmática de FGF23 ([FGF23]P). Estos resultados sugieren que rEPO podría contribuir al aumento de FGF23 plasmático en pacientes con ERCT. La hipótesis de este proyecto plantea: “El tratamiento con rEPO estimula la producción de FGF23 en la médula ósea, aumentando la [FGF23]P en la ERC”. El objetivo principal de esta tesis es estudiar la acción y los mecanismos de regulación de FGF23 por rEPO en la médula ósea. Para cumplir este objetivo, estudiamos la expresión y secreción de FGF23 en células de la médula ósea incubadas en presencia de rEPO y caracterizamos los mecanismos de transducción. Adicionalmente, realizamos estudios in vivo, en ratones con función renal normal y con ERC experimental, para analizar los efectos agudos y crónicos de la administración de rEPO sobre la expresión y secreción de FGF23 desde la médula ósea y la [FGF23]P. Los resultados de esta tesis aportan nuevo conocimiento sobre la acción y los mecanismos de regulación de la expresión y secreción de FGF23 por rEPO, tanto en condiciones normales como patológicas. Postulamos que deberían conducir a la re evaluación del efecto de este tratamiento en pacientes con ERCT y probablemente a la revisión de sus indicaciones.

Chronic kidney disease (CKD) is the progressive loss of renal function, with high cardiovascular mortality. Anemia is related to 75% of patients with end stage renal disease (ESRD) and is a cardiovascular risk factor. It is considered that the reduction of the renal production of erythropoietin (EPO) is the main causal factor, so the questions refer to the treatment with recombinant EPO (rEPO). EPO, stimulates erythropoiesis, the proliferation and differentiation of erythropoietic precursors of the bone marrow through binding to its high affinity receptor (homodimeric EPOR) and then activation of the JAK2/STAT5, PI3K/AKT and MAPK/ERK pathways. The plasma levels of Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23), a peptide hormone of bone origin, rise progressively with the development of CKD. It has been proposed that FGF23 contributes as a pathogenic factor, increase cardiovascular mortality. Our previous studies show that FGF23 is synthesized in the bone marrow by erythropoietic precursors. Incubation of bone marrow cells in vitro with rEPO causes fast increases in the expression and secretion of FGF23, and injection of rEPO in mice increases the plasma concentration of FGF23 ([FGF23]p). These results suggest that rEPO could contribute with plasma FGF23 in CKD. The hypothesis of this project propose: "Treatment with rEPO stimulates the production of FGF23 in the bone marrow, increases [FGF23]p in CKD." The objective of this thesis is to study the action and mechanisms of regulation of FGF23 in the bone marrow by rEPO. We studied the expression and secretion of FGF23 in bone marrow cells incubated in the presence of rEPO and characterized the mechanisms of transduction. In addition, we conducted in vivo studies, in mice with normal renal function and experimental CKD, to analyze the acute and chronic effects of rEPO administration on the expression and secretion of FGF23 from the bone marrow and [FGF23]p. The results of this thesis provide new knowledge about the action and mechanisms of regulation and secretion of FGF23 by rEPO, both in normal and pathological conditions. We postulate that they should lead to the re-evaluation of the effect of this treatment in patients with ESRD and probably to the revision of its indications.