Estudio de la acción del enantio-retro de angiotensina-(1-9) en la muerte del cardiomiocito inducida por reperfusión posterior a isquemia simulada

Abstract

El sistema cardiovascular proporciona los nutrientes y oxígeno a todo el organismo por lo que cualquier alteración de su función lleva a una mala calidad de vida y/o la muerte. La cardiopatía isquémica, caracterizada por la reducción del aporte de sangre a regiones del miocardio, es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. La restauración del flujo sanguíneo (reperfusión), utilizada posterior a la isquemia, evita un mayor daño, sin embargo, contribuye al daño al gatillar la muerte de los cardiomiocitos por necrosis y apoptosis. Angiotensina-(1-9) [Ang-(1-9)], integrante de la vía no canónica del sistema renina-angiotensina, posee efecto cardioprotector frente al daño por isquemia/reperfusión (I/R) in vitro y la vía del receptor AT2/Akt se ha propuesto como una de las probables vías de acción, sin embargo, su vida media es corta, dificultando su uso en la clínica. Un nuevo compuesto, el enantio-retro de Ang-(1-9) presenta una estructura menos susceptible a la degradación, pero se desconoce si tiene efecto cardioprotector frente a la I/R. Para responder esta interrogante, se utilizó un modelo in vitro de I/R simulada (I/Rs) en cultivos primarios de cardiomiocitos de rata neonata en el que se determinó la muerte celular por necrosis y apoptosis. El efecto del enantio-retro de Ang-(1-9) se estudió durante la reperfusión y se comparó su efecto con el de Ang-(1-9), la participación del AT2R y activación de Akt como mecanismo de sobrevida. Los resultados mostraron que el enantio-retro de Ang-(1-9) protege al cardiomiocito de la muerte por necrosis inducida por reperfusión posterior a la isquemia simulada, lo cual es comparable a la protección generada por Ang-(1-9) a través de un mecanismo dependiente de AT2R. Estos datos sugieren que la vía Akt podría ser una de las vías implicada en las acciones del enantio-retro de Ang-(1-9). Estos hallazgos pueden representar el camino inicial para la aplicación de una nueva opción terapéutica de la cardiopatía isquémica.

The cardiovascular system provides nutrients and oxygen to the body and its dysfunction translates to poor life quality and or death. Ischemic heart disease, characterized by blood flow reduction to the myocardium, is one of the leading causes of death worldwide. Blood flow restauration (reperfusion), as treatment of ischemia prevents further damage, however, it also contributes to increase damage triggering cardiomyocyte death by necrosis and apoptosis. Angiotensin- (1-9) [Ang- (1-9)], a member of the non-canonical pathway of the renin-angiotensin system, has a cardioprotective effect against damage by simulated ischemia/ reperfusion (sI/R), AT2R/ Akt pathway has been proposed as one of the routes of action, however this molecule has a very short half-life, making its use difficult in clinical scenario. A new compound, the enantio-retro Ang- (1-9) has a structure less susceptible to degradation, but its cardioprotective effect against I/R have not been studied. To address this question, necrosis and apoptosis were assessed in primary culture of neonatal rat cardiomyocytes subjected to sI/R. Enantio-retro Ang- (1-9) effect during reperfusion was studied and compared with Ang-(1-9), AT2R and Akt are involved in this survival mechanism. The results showed that enantio-retro Ang-(1-9) protected cardiomyocytes from death by reperfusion-induced necrosis, comparable to Ang-(1-9). This effect was through an AT2R-dependent mechanism, Akt pathway activation could be involved in enantio-retro Ang-(1-9) survival effect. These findings may represent the initial path to develop a new therapeutic option for ischemic heart disease.