Mutaciones del gen de la tiroperoxidasa (TPO) en pacientes con hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis en Chile

Abstract

10 al 15% de los hipotiroidismos congénitos primarios se producen por dishormonogénesis tiroidea. Una de las causas más frecuente se debe a mutaciones del gen de la enzima tiroperoxidasa (TPO), de herencia autosómica recesiva. Objetivo: Detectar mutaciones del gen TPO en 12 pacientes chilenos con hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis (DH). Caracterizar clínica y molecularmente estos pacientes. Metodología: Se seleccionaron 12 pacientes, menores a 20 años, con hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis, controlados en Servicio de Salud Metropolitano Occidente, en Santiago, Chile, según los criterios de inclusión: TSH elevada, hipotiroidismo persistente, tiroides normotópica por ecografía y/o cintigrama tiroideo. Se excluyó aquellos con sordera, Síndrome de Down, hipotiroidismo congénito central o transitorio. Se solicitó consentimiento informado y se preguntó por antecedentes familiares. Se tomaron muestras de sangre para extracción del DNA, se amplificó por PCR los 17 exones del gen TPO. Los productos de PCR fueron secuenciados. Resultados: Se detectaron 2 mutaciones posiblemente patogénicas del gen TPO. Una mutación previamente descrita: c.2242G>A, que produce el cambio del aminoácido valina por metionina en la posición 748 y una mutación nueva: c.1103C>T, que produce el cambio del aminoácido prolina por leucina en la posición 368. Ambos cambios de aminoácidos serían probablemente patogénicos según un análisis con el software Polyphen 2. En 2 de 12 pacientes (16,6%) se detectaron estas mutaciones: uno heterocigoto compuesto de genotipo c.1103C>T/c.2242G>A y el otro heterocigoto c.2242G>A, el segundo probablemente presente una expresión monoalélica del gen mutado. Ambos pacientes presentaron bocio difuso hipercaptante al cintigrama tiroideo y TSH alta en sangre venosa en el examen de confirmación diagnóstica (>190 uUI/mL). Conclusión: La frecuencia de pacientes con mutaciones posiblemente patogénicas en TPO con hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis tiroidea fue 16,6%. Las características clínicas de estos dos pacientes se podrían relacionar a las mutaciones detectadas. El conocimiento de las características clínicas, bioquímicas, anatómicas y genéticas de estos pacientes permitiría un mejor diagnóstico de su patología y ofrecer asesoría genética a la familia de los pacientes afectados.

10 to 15% of primary congenital hypothyroidism are due to thyroid dyshormonogenesis. One of the most common causes are mutations in the enzyme thyroid peroxidase gene (TPO), an autosomal recessive disease. Aim: To detect mutations in the TPO gene in 12 Chilean patients with congenital hypothyroidism (CH) by dyshormonogenesis (DH) and Clinically and molecularly characterize these patients. Methodology: were included 12 patients under 20 years of age, with congenital hypothyroidism dyshormonogenesis controlled in The Metropolitan West Public Health Service, Santiago, Chile, according to the inclusion criteria: elevated TSH, persistent hypothyroidism, orthotopic thyroid in ultrasound and / or scintigraphy thyroid. We excluded those with deafness, Down syndrome, central congenital hypothyroidism or transient hypothyroidism. Informed consent was requested and family history was investigated. Blood samples for DNA extraction were obteined. 17 exons of TPO gene were amplified by polymerase chain reaction. The PCR products were sequenced. Results: two pathogenic mutations in TPO gene were detected. A mutation previously described: c.2246G> A, which produces a change of the amino acid valine for methionine at position 748, and a new mutation: c.1103C> T, which causes the change of amino acid proline for leucine at position 368. Both amino acid changes are likely pathogenic according to an analysis in Polyphen 2 software. In 2 of 12 (16.6%) of these patients mutations were detected: one composite heterozigote c.1103C> T / c.2246G>A and the other one heterozygote c.2246G>A, the second probably presents monoallelic expression of the mutated gene. Both patients had diffuse goiter, high uptake to the thyroid scintigraphy and high TSH in venous blood in the examination of diagnostic confirmation (> 190 mIU / mL). Conclusion: The frequency of patients with potentially pathogenic mutations in TPO among cases with congenital hypothyroidism by thyroid dyshormonogenesis was 16.6%. The clinical characteristics of these two patients are likely explained to mutations detected. Knowledge of clinical, biochemical, anatomical and genetic features by the detected mutation of these patients would allow better diagnosis of pathology and provide genetic counseling to the family of the affected patients.