Expresión alterada de genes por ATP en fibras musculares adultas de ratones C57 con cáncer

Abstract

El deterioro sistémico por cáncer es un síndrome clínico que se manifiesta en etapas avanzadas como caquexia y compromete al paciente desde el punto de vista funcional caracterizándose por la baja de peso debido principalmente a una disminución de la masa muscular con o sin pérdida de tejido adiposo. Esto puede ser acompañado por anorexia, inflamación y anemia, que pueden contribuir a la disminución de la fuerza muscular y fatiga. Un posible mecanismo es el aumento en los niveles séricos de interleuquina 6 (IL-6), una citoquina que es capaz de sintetizar el músculo en condiciones de ejercicio pero que en condiciones de inflamación podría mediar el deterioro muscular asociado a la presencia del tumor en el organismo. Para estudiar este fenómeno se empleó un modelo de melanoma murino que permita objetivar el deterioro del músculo esquelético descrito en la literatura. El músculo es capaz de producir IL-6 mediante el acoplamiento excitación transcripción que se produce cuando la fibra muscular se despolariza, libera ATP al medio extracelular. El ATP liberado actúa en forma autocrina mediante receptores nucleotídicos que promueve el aumento citosólico y nuclear de calcio, y en consecuencia la expresión de genes, entre éstos el gen para IL-6. De esta forma se postula que el ATP estaría participando en la síntesis de IL-6 en condiciones de ejercicio. Además se sabe que en condiciones basales la fibra muscular libera ATP al medio extracelular. Por lo tanto cabe la pregunta de cuál sería el papel del ATP como una molécula intermediaria en la expresión de IL-6 y otros genes en el músculo esquelético afectado por cáncer. El propósito de este estudio fue investigar las posibles alteraciones en la señalización por ATP en fibras musculares de ratón en presencia de cáncer. Los principales hallazgos de este estudio fueron los cambios observados en los niveles de ATP extracelular. Sugerimos que el mecanismo responsable sería la mayor liberación de ATP desde la fibra muscular, lo que posiblemente contribuye a una expresión de genes alterada, tanto de IL-6 como algunos genes relacionados con apoptosis (BIM y PUMA) que podrían participar de la atrofia observada en el músculo esquelético en presencia de cáncer.

Systemic deterioration caused by cancer is a clinical syndrome that manifests as cachexia in advanced stages that is characterized by weight loss, mainly due to a decrease in muscle mass, with or without adipose tissue loss. This may be accompanied by anorexia, inflammation and anemia, which can also contribute to the decline of muscle strength and fatigue. One possible mechanism is a serum levels increase of interleukin 6 (IL-6), a cytokine synthesized by muscle during exercise conditions but during inflammation associated with the tumor presence in the organism, could mediate muscle wasting. To study this phenomenon, a murine melanoma model objectively allowing skeletal muscle wasting was used. IL-6 is produced by the excitation- transcription process that occurs when the muscle fiber is depolarized and ATP is released into the extracellular medium. The released ATP by nucleotide receptors promotes nuclear and cytosolic calcium increase and increases gene expression including IL-6. Thus it is postulated that ATP would be participating in the synthesis of IL-6 in exercise conditions. At baseline, muscle fiber ATP is released into the extracellular medium. So the question arises of which is the role of ATP as an intermediary molecule in the expression of IL-6 and other genes in skeletal muscle affected by cancer. The purpose of this study was to investigate possible alterations in ATP signaling in mouse muscle fibers in the presence of cancer. Our resultos showed an increase in extracellular ATP levels. We propose that the muscle fibers of tumor bearing animals has an increased release of ATP. This altered release of ATP will induce an abnormal gene expression of IL-6 and some apoptotis-related genes (BIM and PUMA). This proteins could be involved in the atrophy observed in skeletal muscle in the presence of cancer.